Неизвестное в патогенезе аллергии. Способы объяснения на примере патогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

  Хотя частота аутоиммунных заболеваний увеличивается во всем мире,      они по-прежнему остаются плохо изученными заболеваниями, как в вопросе этиологии, так и лечения. [1].

  Сегодня патогенез аллергических заболеваний остаётся до конца неизвестным. Можно предположить, что в древности иммунная система человека срабатывала на полный спектр внешних раздражителей, которые сегодня благодаря «благам цивилизации» значительно сократились. Не имея должного места воздействия, иммунная система начала отвечать гиперреактивностью.

  Иммунная система организма ответственна за поддержание однородности и индивидуальности генетической и антигенной составляющей каждого организма на клеточном и молекулярном уровнях, по сути за поддержание антигенного гомеостаза. В случае попадания чужеродной (отличной от данного организма) генетической и антигенной информации в организм, она распознаёт её, обезвреживает, разрушает и выводит из организма, одновременно происходит запоминание на клеточном уровне ей этой информации на случай повторного её попадания. Данный процесс происходит в организме постоянно, так как постоянно в неё попадают извне множество экзогенных чужеродных веществ, в первую очередь патогенных, а также образуется в самом организме в процессе размножения клеток и их жизнедеятельности [2].

  В некоторых случаях в ходе иммунных реакций происходит патологическое течение иммунной реактивности с повреждением не только чужеродного агента, но и клеточных и неклеточных структур собственного организма с затрагиванием функции большинства тканей, органов, систем организма. [2].

  В медицине гигиеническая гипотеза гласит, что воздействие определённых организмов (таких как кишечная флора и гельминты) в раннем детстве защищает от аллергических заболеваний, способствуя развитию иммунной системы. [3-4]. В частности, считается, что недостаточный контакт с микроорганизмами приводит к нарушениям в формировании иммунной толерантности. Период воздействия начинается во внутриутробном и заканчивается в школьном возрасте [5].

  Существующая гигиеническая гипотеза в патогенезе аллергий подразумевает только детский возраст, но не подразумевает все возрастные группы. 

  Полученные данные свидетельствуют о том, что люди, проживающие в сельской местности, реже страдают аллергическими заболеваниями и БА по сравнению с жителями городов. Это обусловлено более высоким содержанием эндотоксина в окружающей среде и домашней пыли, что в свою очередь связано со спецификой сельскохозяйственной деятельности [6].

  Исследования показывают, что различные иммунологические и аутоиммунные заболевания гораздо реже встречаются в странах третьего мира, чем в развитых, и что иммигранты из развивающихся стран в развитые болеют иммунными расстройствами тем чаще, чем больше времени прошло с момента иммиграции [7].

  На основании клинической картины развития COVID-19 у пациентов с тяжелой формой заболевания можно сделать вывод, что наибольшую угрозу для жизни представляет не инфекция как таковая, а следующий за ней цитокиновый шторм [8, 9]. Этот феномен, представляющий собой выброс иммунокомпетентнымиклетками большого количества цитокинов (преимущественно провоспалительной направленности),
наблюдается при ряде инфекционных заболеваний (птичий грипп, SARS, стрептококковая инфекция, хантавирусная инфекция) [8], а также может быть следствием противораковой терапии, например CAR T-клеточной терапии. Полностью причины инициации цитокинового шторма и детальная картина его развития неясны, однако известно, что он характеризуется высокими концентрациями таких цитокинов, как IL-1β, IFN γ, IL6, TNF α и др. В качестве компенсаторного механизма повышается также и концентрация иммуносупрессивного цитокинаIL10. [10, 11].

  Коронавирусная инфекция — это группа острых инфекционных заболеваний, вызываемых различными серотипами коронавирусов. Характеризуется синдромом общей инфекционной интоксикации и синдромом поражения респираторного тракта, в основном верхних и средних его отделов — носа, глотки, гортани, трахеи и бронхов. При некоторых вариантах вируса, таких как MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2, в 20 % случаев развивается тяжёлый острый респираторный синдром с высокой летальностью [12, 13].

 Вирус COVID-19 подвержен мутациям и постоянно изменяется, вследствие чего регулярно появляются и исчезают его новые варианты. Сейчас выделяют не менее пяти основных:

• B.1.1.7 (впервые выявлен в Великобритании);
• B.1.351 (США);
• P.1 (Бразилия);
• B.1.427 и B.1.429 (США, Калифорния).
• B.1.617, или «Дельта​» (Индия);
• B.1.1.529, или «Омикрон​» (ЮАР, Ботсвана);
• XE — мутация подвидов омикрон-штамма BA.1 и BA.2 (Великобритания).

  Гипотетически какие-то из этих вариантов могут ускользать из-под действия вакцинных антител, но общепризнанных сведений об этом пока нет, исследования продолжаются. Известно, что некоторые из этих штаммов могут быть более заразными и распространяться быстрее, что увеличивает число новых случаев заболевания.

  Индийский штамм коронавируса («Дельта​») — это лишь один из сотен разновидностей нового коронавируса. Кардинально он не отличается от китайского и сохраняет всё основные свойства коронавирусов, но, по недостаточно понятным пока причинам, является более заразным, поражает больше молодых людей, чаще приводит к госпитализации и развитию пневмонии. Существующие вакцины оказывают на него тормозящее влияние, но, возможно, чуть меньшей силы.

  Новый штамм коронавируса «Омикрон​» впервые обнаружили в ЮАР и Ботсване в ноябре 2021 года. Он стремительно распространяется по всему миру. В омикрон-штамме присутствует более 30 мутаций в S-белке — шипе на оболочке вируса, с помощью которого он проникает в клетку. Благодаря этим мутациям снижается эффективность нейтрализующих антител, т. е. повышается риск заразиться для вакцинированных и переболевших [14].

  Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с эпителием дыхательных путей инициирует цитокиновый шторм, а существующая аллергия становится благоприятным фоном для выброса дополнительных маркеров воспаления. Симптомы постковидного синдрома обусловлены накоплением цитокинов в дыхательных путях и нервной системе и усугубляются у больных аллергическим ринитом и БА. По данным исследований, постковидный синдром также может быть результатом нейровоспалительных событий в головном мозге. У больных развиваются симптомы в виде кашля, устойчивого к лечению и сохраняющегося в течение длительного периода времени. [15].

  Схожие патофизиологические механизмы в развитии вирусной инфекции и аллергической реакции способствуют формированию и хронизации выраженных клинических симптомов – чихания, кашля, ринита у больных, перенесших коронавирусную инфекцию. После выздоровления от COVID-19 у пациентов с отсутствующими в анамнезе аллергическими заболеваниями сохраняются аллергические реакции из-за чувствительности слизистых оболочек дыхательных путей и гиперреактивности бронхов [16].

  Интерес представляет исследование корейских авторов, в котором определяли связь аллергии с вероятностью положительного результата теста на SARS-CoV-2 и клиническими исходами COVID-19 (госпитализация в отделение интенсивной терапии, проведение инвазивной вентиляции легких и смерть). Показано, что аллергический ринит и БА, особенно неаллергическая астма, повышают риск восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 и тяжелых клинических исходов COVID-19. [17].

  У многих людей, перенесших COVID-19, симптомы аллергии могут сохраняться долгое время, негативно влияя на качество их жизни и работоспособность. Ведение таких пациентов осложняется последствиями массивной медикаментозной нагрузки во время терапии COVID-19 и требует рационального подхода [16].

  Большинство имеющихся на данный момент исследований сконцентрированы на описании острого воспалительного процесса при НКИ и повышении маркеров воспаления, таких  как, например, интерлейкин  6 (ИЛ-6), СРБ [18, 19], и лишь единичные публикации затрагивают тему системного воспаления у постковидных пациентов [20–23]. Низкоинтенсивное воспаление (НИВ) является важным фактором, определяющим повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включающих смерть от сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) или осложнений ССЗ [24]. По данным исследований, именно кардиоваскулярные события являются одним из самых распространённых проявлений постковидного синдрома, обуславливающих смертность в постковидном периоде [25, 26], а 12-месячный риск ССЗ значительно выше у перенёсших НКИ, чем у контрольной группы без НКИ [27]. 

  На  сегодняшний день нет  точного понимания механизмов, лежащих в основе персистенции симптомов. Одним из потенциальных драйверов длительных проявлений НКИ является гипервоспаление в острый период, на смену которому приходит низкоинтенсивное продолжительное во времени воспаление (НИВ); его причиной могут быть как нарушения регуляции иммунитета, так и развившееся в острый период повреждение органов и их систем. Общепринятым показателем, характеризующим НИВ, является уровень С-реактивного белка (СРБ) в периферической крови в пределах 3–10 мг/л [28, 29].

  Помимо нарушений работы дыхательной системы у больных могут наблюдаться неврологические, сердечно-сосудистые, кишечные нарушения, а также нарушения работы почек. Однако в данных направлениях о патогенезе пока мало что известно [30].

  О случаях реинфекции появляются сообщения повсеместно [31].  Согласно систематическому обзору от августа 2021 года по итогам примерно года с начала пандемии реинфекции возникали примерно у 3 человек на 1000 ранее выздоровевших пациентов [32].

  И это только официальная статистика. В медицинской практике известно много случаев, когда человек после вакцинации от COVID- 19 заболевал вновь с похожими симптомами. При этом достаточно было немного переохладиться. Это наводит на мысль, что объяснять патогенез аллергии одной иммунологической памятью недостататочно! Сегодня очевидно требуется новый подход в объяснении патогенеза заболевания!

  Вакцина также может оказаться полезной после уже перенесённого COVID-19, поскольку реинфекции возможны, а заболевание ассоциируется с риском тяжёлого течения [33].

  Вакцинация, хотя и не устраняет полностью риск заболеть, снижает этот риск по сравнению с непривитыми группами населения [34].

  Хотя на практике применяются нелицензированные препараты и экспериментальные терапии, например, с применением противовирусных средств, подобное лечение должно проходить в рамках этически обоснованных клинических исследований [35]. Исследования серий случаев могут быть предвзятыми, что может создать ложное ощущение безопасности и эффективности экспериментальных терапий [36].  Критически важным является применение средств, обоснованных как научными исследованиями, так и этически [37-38].   

  Применение же средств с недоказанной эффективностью может нанести вред пациентам, находящимся в критическом состоянии [39].

  Например, хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин, а также лопинавир и ритонавир ассоциируются с потенциальным повышением риска смерти из-за проблем с сердцем [40-41].    

  Согласно систематическому обзору от января 2022 года некоторые антивирусные средства могут улучшать клинические исходы у пациентов, однако ни одно не показало эффективности по части снижения смертности [42].

  SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 приводят к большому выбросу цитокинов [43], вызывая сильный иммунный ответ [44]. Иммунный ответ является одной из причин возникновения острого повреждения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома [44]. В начале пандемии Китаем применялись кортикостероиды, однако ВОЗ не рекомендовала их использование вне РКИ из-за отсутствия доказательств возможной эффективности [44], китайская же команда медиков апеллировала, утверждая, что малые дозы помогают снизить смертность [45]. Согласно предварительным результатам исследования RECOVERY, проведённого в Великобритании, дексаметазон помогает на треть снизить смертность пациентов, находящихся на искусственной вентиляции лёгких, и на пятую часть — среди пациентов, которым требуется кислородная терапия [46].  Метаанализ и систематический обзор лечения COVID-19 различными препаратами показывает, что глюкокортикостероиды, вероятно, всё же снижают смертность и риск необходимости механической вентиляции лёгких среди пациентов в сравнении с обычным уходом за больным [47]. 

  Заключение: 

  Основываясь на истории изучения патогенеза аллергии, клинических наблюдениях, можно предположить, что причина и патогенез этого заболевания заключаются в недостаточной загрузке иммунной системы с её дальнейшей гиперреактивностью.

  В случае новой коронавирусной инфекции COVID-19 следует проводить исследования в плане назначения десенсибилизирующей терапии при данном заболевании. При получении положительных результатов, десенсибилизирующую терапию целесообразно включить в стандарты базовой терапии заболевания. Полученный результат стоит использовать для дальнейшего изучения аллергических процессов