Генетические аспекты гемостазиологических нарушений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Фибрилляция предсердий в настоящее время по-прежнему относится к числу наиболее распространенных аритмий в клинической практике, ассоциируясь со пятикратным увеличением риска развития инсульта [1]. Ведущую роль в развитии данного осложнения играет образование тромба в ушке левого предсердия (УЛП) с последующей тромбоэмболией в церебральные артерии. В развитии тромбоза УЛП, наряду со стазом крови и дисфункцией эндотелия, несомненно важное значение играет активация каскада коагуляции и снижение активности фибринолитической системы крови [2,3,4]. В настоящее время наряду с изучением различных гемостазиологических тестов большое внимание уделяется также исследованию роли ряда генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий. В настоящее время доказана роль различных полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC1) в подборе дозы варфарина [1,5,6]. Однако, роль полиморфизмов этого гена в развитии гиперкоагуляции и тромбоза УЛП у больных с фибрилляцией предсердий практически не изучена, что, учитывая влияние VKORC1 на систему гемостаза, создает предпосылки для проведения соответствующих исследований.

Цель исследования. Выявить ассоциации между генетическими полиморфизмами VKORC1 C1173T и показателями гемостаза у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Методы исследования. В исследование включено 182 пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий, подписавших протокол информированного согласия на участие в исследование, средний возраст составил 64±9,8 лет. Все пациенты были разделены на три группы: 1 группу составили 50 пациентов с генотипом CC гена VKORC1 C1173T, 2 группу - 102 пациентов с генотипом CT гена VKORC1 C1173T, 3 группу - 30 пациентов с генотипов TT гена VKORC1 С1173T. Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, частоте сопутствующих заболеваний, таких как перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, а также среднему баллу по шкале CHA₂DS₂VASC. Распределение частот генотипов гена VKORC1 C1173T, полученное в нашем исследовании, достоверно не отличалось от теоретического распределении по закону Харди-Вайнберга (таблица 1).

Таблица 1

Соответствие полученного распределения частот выявленных генотипов у больных с фибрилляцией предсердий ожидаемому, рассчитанному по закону Харди-Вайнберга 

У всех пациентов изучались показатели гемостаза, такие как активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ), фибриноген, антитромбин, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК).

Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft inc). Количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (δ). Оценка достоверности различий между независимыми группами осуществлялась по критерию U Манна – Уитни. При расчете отношения шансов для показателей, включенных в исследование, использовали бинарный логистический регрессионный анализ.

Результаты. У пациентов 1 группы уровень АТИФ превышал нормальные значения и был на 53% и 51% соответственно выше по сравнению с пациентами 2 и 3 групп (p<0,05). Уровень РФМК был выше нормы у пациентов всех групп, в тоже время у больных 1 группы он оказался на 26% и 32% соответственно выше, по сравнению с пациентами 2 и 3 групп (p<0,05). При этом различия по данным показателям между пациентами 2 и 3 групп не достигли статистической достоверности (таблица 2).

Таблица 2

Показатели гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий, M± δ 

Примечание: * - p_1-2 группы<0,05, ** - p_1-3 группы<0,05.

В дальнейшем производилось объединение пациентов 2 и 3 групп для получения дихотомической зависимой переменной с целью определения отношения шансов для вышеуказанных показателей. Таким образом, при проведении однофакторного регрессионного анализа было выявлено, что у пациентов с наличием СС генотипа VKORC1 отношение шансов для уровня АТИФ более 205% составило 1,3 (95% ДИ 1,1-1,7; p=0,03), а для уровня РФМК более 10 мг% - 1,2 (95% ДИ 1,02-1,5; p=0,02).

Обсуждение результатов. В нашем исследовании была выявлена достоверная ассоциация между наличием генотипа СС гена VKORC1 C1173T и увеличением уровня АТИФ более 205% и уровня РФМК более 10 мг%. Таким образом, у пациентов с генотипом СС гена VKORC1 ожидать увеличения уровня АТИФ более 205% следует в 1,3 раза чаще, а уровня РФМК более 10 мг% – в 1,2 раза чаще, по сравнению с пациентами с другими генотипами этого гена.

Наличие генотипа СС гена VKORC1 С1173T обусловливает более высокую концентрацию фермента внутри клетки и повышение активности системы гемостаза за счет более быстрого образования активных витамин К зависимых факторов свертывания крови, по сравнению с генотипами CT и TT, что, вероятно, и будет способствовать более выраженной активации каскада коагуляции и снижению активности фибринолитической системы у этих больных. В тоже время, литературные сведения о возможных механизмах влияния гена VKORC1 на систему гемостаза практически отсутствуют.

Выводы. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий наличие генотипа СС гена VKORC1 ассоциируется с повышением уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 205%, а также растворимых фибрин-мономерных комплексов более 10 мг%.