Генетические аспекты гемостазиологических нарушений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Генетические аспекты гемостазиологических нарушений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Статья посвящена исследованию ассоциации между генетическими полиморфизмами С1173T гена VKORC1 и показателями гемостаза у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. В исследование включено 182 пациента с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий, средний возраст составил 64±9,8 лет. В ходе исследования было показано, что у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий наличие генотипа СС гена VKORC1 ассоциируется с повышением уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 205%, а также растворимых фибрин-мономерных комплексов более 10 мг%.

Аннотация статьи
активируемый тромбином ингибитор фибринолиза
фибрилляция предсердий
генетические полиморфизмы
субъединица 1 витамин К эпоксид редуктазы
гемостаз
Ключевые слова

Фибрилляция предсердий в настоящее время по-прежнему относится к числу наиболее распространенных аритмий в клинической практике, ассоциируясь со пятикратным увеличением риска развития инсульта [1]. Ведущую роль в развитии данного осложнения играет образование тромба в ушке левого предсердия (УЛП) с последующей тромбоэмболией в церебральные артерии. В развитии тромбоза УЛП, наряду со стазом крови и дисфункцией эндотелия, несомненно важное значение играет активация каскада коагуляции и снижение активности фибринолитической системы крови [2,3,4]. В настоящее время наряду с изучением различных гемостазиологических тестов большое внимание уделяется также исследованию роли ряда генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий. В настоящее время доказана роль различных полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC1) в подборе дозы варфарина [1,5,6]. Однако, роль полиморфизмов этого гена в развитии гиперкоагуляции и тромбоза УЛП у больных с фибрилляцией предсердий практически не изучена, что, учитывая влияние VKORC1 на систему гемостаза, создает предпосылки для проведения соответствующих исследований.

Цель исследования. Выявить ассоциации между генетическими полиморфизмами VKORC1 C1173T и показателями гемостаза у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Методы исследования. В исследование включено 182 пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий, подписавших протокол информированного согласия на участие в исследование, средний возраст составил 64±9,8 лет. Все пациенты были разделены на три группы: 1 группу составили 50 пациентов с генотипом CC гена VKORC1 C1173T, 2 группу - 102 пациентов с генотипом CT гена VKORC1 C1173T, 3 группу - 30 пациентов с генотипов TT гена VKORC1 С1173T. Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, частоте сопутствующих заболеваний, таких как перенесенный инфаркт миокарда и инсульт, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, а также среднему баллу по шкале CHA2DS2VASC. Распределение частот генотипов гена VKORC1 C1173T, полученное в нашем исследовании, достоверно не отличалось от теоретического распределении по закону Харди-Вайнберга (таблица 1).

Таблица 1

Соответствие полученного распределения частот выявленных генотипов у больных с фибрилляцией предсердий ожидаемому, рассчитанному по закону Харди-Вайнберга 

Генетический

полиморфизм

Генотип

Количество пациентов

N=182

p

Полученное

Ожидаемое

 

VKORC1 C1173T

CC

50 (27,5%)

56 (30,8%)

>0,05

CT

102 (56%)

90 (49,4%)

>0,05

TT

30 (16,5%)

36 (19,8%)

>0,05

У всех пациентов изучались показатели гемостаза, такие как активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ), фибриноген, антитромбин, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК).

Статистическую обработку результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft inc). Количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (δ). Оценка достоверности различий между независимыми группами осуществлялась по критерию U Манна – Уитни. При расчете отношения шансов для показателей, включенных в исследование, использовали бинарный логистический регрессионный анализ.

Результаты. У пациентов 1 группы уровень АТИФ превышал нормальные значения и был на 53% и 51% соответственно выше по сравнению с пациентами 2 и 3 групп (p<0,05). Уровень РФМК был выше нормы у пациентов всех групп, в тоже время у больных 1 группы он оказался на 26% и 32% соответственно выше, по сравнению с пациентами 2 и 3 групп (p<0,05). При этом различия по данным показателям между пациентами 2 и 3 групп не достигли статистической достоверности (таблица 2).

Таблица 2

Показатели гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий, M± δ 

Показатель/Группы

1 группа

N=50

2 группа

N=102

3 группа

N=30

АТИФ, %

322,8±69,7*,**

152±32,8

157,6±47,9

РФМК, мг%

14,8±3,96*,**

11±4,2

10±3,1

Фибриноген, г/л

4,1±0,94

3,7±0,96

3,6±0,39

Антитромбин, %

103,7±15,9

98,3±15,4

113±16,8

Примечание: * - p1-2 группы<0,05, ** - p1-3 группы<0,05.

В дальнейшем производилось объединение пациентов 2 и 3 групп для получения дихотомической зависимой переменной с целью определения отношения шансов для вышеуказанных показателей. Таким образом, при проведении однофакторного регрессионного анализа было выявлено, что у пациентов с наличием СС генотипа VKORC1 отношение шансов для уровня АТИФ более 205% составило 1,3 (95% ДИ 1,1-1,7; p=0,03), а для уровня РФМК более 10 мг% - 1,2 (95% ДИ 1,02-1,5; p=0,02).

Обсуждение результатов. В нашем исследовании была выявлена достоверная ассоциация между наличием генотипа СС гена VKORC1 C1173T и увеличением уровня АТИФ более 205% и уровня РФМК более 10 мг%. Таким образом, у пациентов с генотипом СС гена VKORC1 ожидать увеличения уровня АТИФ более 205% следует в 1,3 раза чаще, а уровня РФМК более 10 мг% – в 1,2 раза чаще, по сравнению с пациентами с другими генотипами этого гена.

Наличие генотипа СС гена VKORC1 С1173T обусловливает более высокую концентрацию фермента внутри клетки и повышение активности системы гемостаза за счет более быстрого образования активных витамин К зависимых факторов свертывания крови, по сравнению с генотипами CT и TT, что, вероятно, и будет способствовать более выраженной активации каскада коагуляции и снижению активности фибринолитической системы у этих больных. В тоже время, литературные сведения о возможных механизмах влияния гена VKORC1 на систему гемостаза практически отсутствуют.

Выводы. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий наличие генотипа СС гена VKORC1 ассоциируется с повышением уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 205%, а также растворимых фибрин-мономерных комплексов более 10 мг%.

Текст статьи
  1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. – М., 2012.
  2. Danese, E. Hypercoagulability, D-dimer and atrial fibrillation: an overview of biological and clinical evidence / E. Danese, M. Montagnana, G. Cervelin, G. Lippi // Ann Med. – 2014. – Vol. 27. – P. 1-8. 
  3. Hijazi, Z. Biomarkers in atrial fibrillation: a clinical review / Z. Hijazi, J. Oldgren,
    A. Siegbahn, C.B. Granger et al. // Eur Heart J. – 2013. – Vol. 34(20). – P. 1475-80.
  4. Ząbczyk, M. Thromboembolic events are associated with prolonged clot lysis time in patients with permanent atrial fibrillation / M. Ząbczyk, J. Majewski, J. Lelakowski // Pol Arch Med Wewn. – 2011. – Vol. 121(11). – P. 400-407.
  5. Nahar, R. CYP2C9, VKORC1, CYP4F2, ABCB1 and F5 variants: Influence on quality of long-term anticoagulation / R. Nahar, R. Saxena, R. Deb, R. et al. // Pharmacol Rep. – 2014. – Vol. 66(2). – P. 243-9
  6. Pirmohamed, M. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin /
    M. Pirmohamed, G. Burnside, N. Eriksson // N Engl J Med. – 2013. – Vol. 369(24). –
    P. 2294-303.
Список литературы
Ведется прием статей
Размещение электронной версии журнала
22 июня
Загрузка в eLibrary
22 июня
Рассылка печатных экземпляров
30 июня