Исследование состава, строения и некоторых свойств координационных соединений производных метронидазола с катионами Fe2+, Co2+ и Ni2+

В последние несколько десятилетий активно развивается направление исследований в области фармацевтической химии, косметологии и медицины, связанное с поиском новых комплексных соединений гетероциклических органических лигандов с катионами Fe²⁺, Mn²⁺, Ni²⁺, Co²⁺, Cu²⁺, обладающими высокой биологической активностью [7, с. 16]. Для таких металлокомплексов характерно проявление более выраженных антимикробных и антивирусных свойств, чем у исходных лигандов, благодаря сочетанию и взаимному усилению в одном таком веществе различных видов активности [6, с. 54].

В настоящее время для лечения различных бактериальных инфекций и в качестве противопротозойного агента широко используется метронидазол - 1-(b-оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол, который имеет в своем составе донорный атом азота и легко вступает в реакции комплексообразования с переходными металлами. Известны его координационные соединения с ионами Fe²⁺ и Ni²⁺ состава Ме:L=1:2, обладающие более высокой активностью в отношении Candida tropicalis, чем лиганд [5, с. 1].

Поэтому, можно предположить, что и производные метронидазола [1]: (2 - (5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этил 2 - (9-тиооксоакридин-10 (9H) - ил) ацетат (L₁), 2-метокси-N-(2 - (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этил) акридин-9-амин (L₂), 2 - (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этил-2-((4 - (2 - (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этокси) карбонил) фенил) амино) бензоат (L₃), 2 - (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этил 2 - ((3 - ((2 - (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил) этокси) карбонил) фенил) амин) бензоат (L₄), 2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)этил-(9-акридон-10-ил)ацетат (L₅) участвуют в реакции комплексообразования с катионами металлов, а образующиеся координационные соединения обладают высокой биологической активностью.

Термодинамические константы депротонизации производных метронидазола лежат в диапазоне рК 1,77-2,02 (таблица 1) [3].

Таблица 1

Константы депротонизации производных метронидазола, Р=0,95, n=3

Комплексообразование производных метронидазола с катионами металлов происходит в водно-этанольном растворое при рН 3,5-7,5. В этом диапазоне атом азота метронидазольного фрагмента соединения депротонирован, это позволяет предположить его участие в комплексообразовании.

Координационные соединения производных метронидазола с катионами Fe²⁺, Ni²⁺, Co²⁺ получали в этом диапазоне рН из водно-этанольных растворов соответствующих солей и лигандов. Навески хлоридов кобальта (II), нитрата никеля (II) и сульфата железа (II) квалификации «ч.д.а», а также лигандов растворяли в этиловом спирте на теплой водяной бане. Затем при постоянном перемешивании приливали раствор соли в этанольный раствор лиганда в мольном соотношении 1:1, а для L₂ с солями железа(II) и никеля(II) в соотношении Ме:L=1:2, и оставляли на 5 часов при комнатной температуре. Затем отгоняли этиловый спирт из раствора комплексной соли, а образовавшиеся нерастворимые комплексы отфильтровывали под вакуумом, промывали этанолом для удаления не вступивших в реакцию металлов и лиганда, а затем высушивали в сушильном шкафу при 60°C.

Методом ИК-спектроскопии утановлен координационный узел комплексных соединений. Спектры L₅ и его комплекса с ионами Со²⁺ представлены на рисунке 1, а спектр L₃ и его комплекса с ионами Fe²⁺ на рисунке 2.

ИК-спектры лигандов и их комплексов имеют сходный характер, что доказывает присутствие лиганда в молекулах координационных соединений. Также в ИК-спектрах комплексов по сравнению со спектрами всех лигандов наблюдается изменение характера поглощения в области 1180-1300 см^-1, а для комплексных соединений L₃ и L₄ с d-металлами появление новой полосы при 1627 см^-1. Все это позволяет предположить, что лигандным атомом выступает азот пятичленного цикла метронидазольного фрагмента соединений. В результате L₃ и L₄ в комплексных соединениях ведут себя как бидентатные лиганды, а остальные как монодентатные. Полоса в области 3431-3436 см^-1 доказывает наличие в структуре комплексного соединения кристаллизационной воды.

Рис. 1. ИК-спектр (KBr) L₅ (1) и его комплекса с кобальтом (2): Ar-C=O – 1630 см^-1; -C=C-(ar) – 1400 - 1500,7см^-1; С–Н - 3125 – 3075 см^-1, 2980 – 2849 см^-1 ; С=Оэфирн - 1630 см^-1 ; С=С, С=N 1611, 1597, 1581, 1495, 1460 см^-1 ; NO₂ – 1526 см^-1 ; C-(ar) –N- 1180 см^-1 [4, с.21-36]

Рис. 2. ИК-спектр (KBr) L₃ (1) и его комплекса с железом (2): Ar-COO-R – 1726,8 см^-1; -C=C-(ar) – 1427, 1454, 1463см^-1; С–Н - 3431см^-1 ; С=С - 1460 см^-1 ; NO₂ – 1529,5 см^-1 ; C-(ar) –N- 1261 см^-1 ; C=N -1627 см^-1 [4, с. 36 – 69]

Мольные отношения металл-лиганд в составе комплексов с ионами Fe (II), Ni(II), Co(II) в водно-этанольном растворе (9:1), а также некоторые физико-химические характеристики образующихся соединений определяли спектрофотометрически методом молярных отношений (по кривой «насыщения») по известным методикам [2, с. 214-216]. Оптическую плотность растворов лигандов и металлокомплексов в водно-этанольном растворе измеряли на спектрофотометре UV – 1800 SHIMADZU в диапазоне длин волн 200-400 нм с точностью ± 0,5 нм с использованием стандартной кварцевой кюветы с толщиной светопоглощающего слоя 10 мм.

Характер UV-спектров комплексных соединений с катионами металлов аналогичен спектрам производных метронидазола, наблюдается лишь гиперхромный или гипохромный эффект в спектрах поглощения металлокомплексов в диапазоне длин волн 250-300 нм. Спектры поглощения водно-этанольных растворов L₃ и L₃ в присутствии ионов Fe²⁺ (С=5*10^-5 моль/дм³) при рН 4,06 представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Спектры поглощения водно-этанольных растворов L₃ (1) и L₃ в присутствии ионов Fe²⁺ (2) (С=5*10^-5 моль/дм³) при рН 4,06

На рисунках 4-5 представлены кривые насыщения при постоянной концентрации лиганда и переменной концентрации металлов для комплексных соединений лигандов L₁ и L₂ с ионами Fe(II) и Ni(II). Точка излома на кривых насыщения отвечает отношению стехиометрических коэффициентов, которое равно отношению концентраций реагирующих компонентов в абсциссе точки эквивалентности. Таким образом, состав координационных соединений лигандов L₁, L₃-L₅ с ионами Fe²⁺, Ni²⁺, Co²⁺– Ме: L=1:1, а для L₂ с ионами Fe²⁺ и Ni²⁺ - 1:2 , с Co²⁺ также 1:1 .

Рис. 4. Кривая насыщения для комплекса L₂ с ионами железа (II): концентрация L₂ 3*10^-5 моль/дм³ при λ=275 нм

Рис. 5. Кривая насыщения для комплекса L₁ с ионами никеля (II): концентрация L₁ 3*10^-5 моль/дм³ при λ=275 нм

Следовательно, уравнение реакции комплексообразования лигандов L₁, L₃-L₅ с ионами Fe²⁺, Ni²⁺, Co²⁺ имеет вид:

Mе²⁺+L ↔ [MеL]²⁺.

А для L₂ с ионами Fe²⁺ и Ni²⁺ :

Mе²⁺+2L ↔ [MеL₂]²⁺

Методом Комаря [2, с. 216-230] были установлены условные константы устойчивости каждого координационного соединения (таблица 2). Для этого приготовили ряд растворов со стехиометрическим отношением реагирующих компонентов С(L)/С(Ме)=n и измеряли оптические плотности полученных растворов при заданной длине волны (рис. 6). Полученные значения условных констант устойчивости соответствуют ряду Ирвинга-Вильямса.

Рис. 6. Спектры поглощения комплексного соединения L5 с ионами Fe2+: 1 – С=2,5*10-5 моль/ дм3; 2 – С=1,25*10-5 моль/ дм3; 3 – С=8,35*10-6 моль/ дм3; 4 – С=6,3*10-6 моль/ дм3; 5 – С= 5*10-6 моль/ дм3

Таблица 2

Условные константы устойчивости для комплексных соединений P=0,95, n=6

Таким образом, производные метронидазола с катионами 4d-металлов: Ni²⁺, Fe²⁺ и Co²⁺ в водно-этанольном растворе образует комплексные соединения состава Ме(II):лиганд = 1:1 и 1:2. Стехиометрия реакции комплексообразования установлена спектрофотометрически методом молярных отношений, условные константы устойчивости комплексов рассчитаны методом Комаря. По данным ИК-спектроскопии лигандов и комплексов показано, что сайтом связывания с исследуемыми катионами можно считать азот пятичленного цикла метронидазольного фрагмента соединения.