Предупреждение реакций отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию сердца

Введение

Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены и, несмотря на последние достижения фармакотерапии, трансплантация сердца для пациентов с терминальной стадией хронической сердечной недостаточности, является единственным методом лечения. На данный момент только в Казахстане более 150 человек нуждаются в трансплантации сердца, однако за последний год было проведено всего 2 операции по пересадке сердца. Многие пациенты ждут своей очереди годами и, к сожалению, наиболее частое осложнение любой трансплантации – реакции отторжения. И пока мы будем использовать донорские трансплантаты, мы всегда будем насторожены в отношении реакций отторжения [12, 14].

Цель – изучить предотвращение реакций отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию сердца в Казахстане

Задачи:

• изучить виды реакций отторжения;
• провести сбор информации по пред- и послеоперационном ведении пациентов после пересадки сердца;
• изучить данные об иммуносупрессивной терапии при пересадке сердца;
• провести сравнительный анализ иммуносупресивной терапии в Казахстане, России, и странах дальнего зарубежья.

Гипотеза. У пациентов с иммуносупрессивной терапией, начатой в предоперационном периоде, более высокая выживаемость.

Научная новизна. На основе имеющегося мирового опыта произведён анализ выживаемости после трансплантации сердца и предоставлен анализ ведения пациентов по новым клиническим протоколам в предоперационном и послеоперационном периоде в Казахстане, России и странах дальнего зарубежья.

Методы исследования: информационно-аналитический метод и статистический метод.

Материалы исследования: научные статьи; исследования и публикации; клинические протокола по ведению пациентов, перенесших трансплантацию сердца.

Проблема по формуле PICO

P – Patient – пациенты, после трансплантации сердца

I – intervention – проведение операции и использование иммуносупрессивной терапии в предоперационной подготовке, a также послеоперационное ведение в Казахстане

C – Comparison – проведение операции, пред- и послеоперационное ведение в России, странах Европы и США

O – Outcome – снижение рисков отторжения трансплантата и увеличение однолетней выживаемости после трансплантации сердца и ежегодная смертность в дальнейшем

Сформулированный вопрос: до какой степени проведение иммуносупрессивной терапии в предоперационном периоде может снизить риски послеоперационной реакции отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию сердца и каковы показатели однолетней выживаемости после трансплантации и ежегодной смертности у пациентов, перенесших операции по трансплантации сердца в Казахстане, по сравнению с аналогичными пациентами в США и в странах Европы.

Основная часть

История трансплантации сердца

Своё начало трансплантация сердца берёт с 1964 года, когда Джеймс Харди впервые пересадил сердце шимпанзе человеку, реципиент после операции прожил 1.5 часа [2].

Основоположником трансплантологии в СССР был В. П. Демихов, который в эксперименте произвёл много операций по пересадке сердца и выпустил книгу «Пересадка жизненно важных органов в эксперименте» [2].

Годом начала трансплантации сердца от человека к человеку считается 1967 год, когда была проведена первая в мире успешная операция по пересадке сердца. Операция была проведена в госпитале Грот Шур, Кейптаун, Южно-Африканская Республика, хирургом Кристианом Барнардом, учеником В. П. Демихова. Реципиентом стал 55-летний Луис Вашканский, страдающий тяжёлой застойной сердечной недостаточностью. Донорское сердце было получено от 24-летней Дениз Дарваль, погибшей в результате дорожно-транспортного происшествия. После операции Луис Вашканский прожил всего 18 дней и умер от тяжелой двусторонней пневмонии. Расстроенный результатом, К. Барнард начал подготовку ко второй пересадке, которая состоялась в начале 1968 г. Второй реципиент Филипп Блайберг прожил после операции 19 месяцев. К 1974 году К. Барнардом было проведено 10 операций по пересадке сердца и одна операция по пересадке комплекса сердце-лёгкие. Выживаемость после операции одного из пациентов достигла 24 года, а другого 13 лет. Также Барнард доработал методику Гетеротопической пересадки сердца, заключающуюся в том, что сердце реципиента остается на месте, а сердце донора "подсаживается рядом". В последующем Барнард провел 49 подобных трансплантаций сердца и доказал, что такой подход повышает годовую выживаемость пациентов более чем 60%, а пятилетнюю – до 36% [1, 2].

Первая трансплантация сердца в Казахстане была проведена 8 августа 2012 года ведущим кардиохирургом страны Юрием Пя и кардиохирургом из Чехии Жана Пирка в «Национальном Научном Кардиохирургическом центре» г.Астаны. Реципиентом был 38-летний Жанибек Успанов с хронической сердечной недостаточностью. Донором выступила 46-летняя Галина Воротникова, скончавшаяся от обширного инсульта. Согласие на первое посмертное донорство в Казахстане дал её сын Игорь Воротников. Операция длилась 6 часов и прошла успешно. На данный момент Жанибек Успанов ведёт усиленную информационную работу в целях развития донорства и трансплантологии в Казахстане [3].

Анатомические особенности трансплантации сердца

Анатомически и физиологически человеческое сердце служит центральным звеном сердечно-сосудистой системы. Является мышечным органом, состоит их трёх слоев: эндокард, миокард, эпикард, имеет поперечно-полосатую мышечную структуру, полость сердца разделена на четыре камеры: два предсердия и два желудочка, имеющая сообщения между собой с помощью клапанов: клапан между левым предсердием и левым желудочком называется митральный клапан или двустворчатый клапан. Клапан между правым предсердием и правым желудочком носит название трёхстворчатый клапан или трикуспидальный. В сердце находятся ещё аортальный и клапан легочной артерии. Снаружи сердце имеет – перикард, так называемая околосердечная сумка, которая отделяет сердце от окружающих внутренних органов. Между сердцем и околосердечной сумкой находится жидкость, увлажняющая сердце и уменьшающая трение при его сокращениях [4, 5].

В правое предсердие впадают верхняя и нижняя полые вены. В правое предсердие впадает еще венечный синус сердца, по которому вливается венозная кровь от стенок самого сердца. Отверстие синуса закрывается складкой небольшого размера так называемой “Тебезиева заслонка”. В левое предсердие впадают четыре легочные вены. Из левого желудочка выходит самая большая артерия в организме человека – аорта, которая является началом большого круга кровообращения. Из правого желудочка выходит легочный ствол (Легочная артерия) она делится на две ветви, направляющиеся к легким и является началом малого круга кровообращения [4, 5].

Сердечная мышца получает необходимый приток крови с кислородом, в фазе диастолы по двум коронарным (венечным) артериям, выходящим от луковицы аорты. Правая венечная артерия направляется вправо к задней половине сердца. Она питает большую часть правого желудочка, правое предсердие и часть задней поверхности левого сердца. Ее ветвь питает проводящую систему сердца – узел Ашоф-Тавара, пучок Гиса, волокна Пуркинье. Левая венечная артерия делится на две ветви и питает большую часть левого сердца и переднюю часть правого желудочка. Венечные артерии распадаются на большое количество ветвей, широко анастомозирующих между собой и образуя сеть капилляров, проникающих по всей поверхности сердца. Венозная кровь от сердца оттекает через многочисленные вены, из которых самым значительным является венечный синус, впадающий самостоятельно непосредственно в правое предсердие [4, 5].

К методам трансплантации сердца относятся. По статистическим данным , наиболее актуальными и меняющие качество жизни человека в положительную сторону являются такие методы как:

1. Предсердная методика ортотопической пересадки сердца (анастомозирование левого предсердия, межпредсердной перегородки, правого предсердия, аорты и легочной артерии сердца донора и реципиента) [14].
2. Бикавальная или же (кава-кавальная) методика трансплантации сердца, отличие которой от предсердной заключается в анастомозировании верхней и нижней полой вены без рассечения правого предсердия, и комбинированная методика по Шумакову В.И. созданная в 1998 году. В отличие от ортотопической и бикавальной, она включает наложение анастомоза либо между полыми венами реципиента с правым предсердием донора (в виде узкого "мостика"), либо между латеральным краем разреза нижней полой вены донорского сердца и задней стенкой правого предсердия реципиента, латеральнее овальной ямки, а также между противоположным краем разреза нижней полой вены донорского сердца и краем правого предсердия реципиента [14].

Иммунологические особенности трансплантации сердца

В настоящее время большое число осложнений после трансплантации сердца вызваны врожденным иммунным ответом, который является антиген-независимым воспалительным механизмом, способствующим дисфункции органов и усиливающим острое отторжение трансплантата.

Молекулярные пути, активируемые клеточным ответом на повреждение ткани, инициируют каскад, определяемый как стерильный воспалительный ответ. Остатки и побочные продукты поврежденной клетки (например, АТФ, аденозин, ионы водорода и калия, а также высвобождение внутриклеточных сигналов тревоги) называются связанными с повреждением молекулярными паттернами (Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs)) и служат в качестве первоначальных триггеров для стерильной воспалительной реакции. DAMP представляют собой гетерогенную группу часто структурно не связанных молекул, и как таковые они связываются с широким рядом рецепторов распознавания образов (Pattern Recognition Receptors (PRRs)) [6].

И эти самые DAMPs и PPRs являются частью врожденной иммунной системы, а их идентификация может помочь определить более эффективные стратегии для подавления негативных эффектов на пути к восстановлению и улучшению функцию и продолжительности жизни органов после трансплантации [6].

Также существуют две иммунологические реакции организма, развивающиеся после трансплантации сердца:

1. Лимфоцитарный ответ, опосредуемый с помощью Т- и В-лимфоцитов:

• Т-лимфоциты обладают способностью распознавать несамостоятельные молекулы главного комплекса гистосовместимости благодаря активности антигенпрезентирующих клеток, проходящих через трансплантат, что вызывает переход Т-клеток в эффекторы, а это делает их реактивными против трансплантата
• Помимо этого, экспрессия молекул адгезии селектинов увеличивается в Donation After Brain Death органах (пересаженных после смерти мозга) что может увеличивать реактивность Т-лимфоцитов против трансплантата [6].

2. Развитие врожденного иммунитета и травма миокарда после трансплантации.

Врожденный иммунитет – это механизм, активируемый ишемией и реперфузионным повреждением, и считается альтернативой адаптивному иммунитету, опосредованному лимфоцитами и антигенами. Это врожденный иммунный ответ, который следует за травмой или смертью головного мозга и вызывает повреждение и дисфункцию миокарда [6].

Именно поэтому после трансплантации сердца используют комбинированную иммуносупрессивную терапию с целью предотвращения развития острого отторжения трансплантата, васкулопатии, а также инфекционных и неинфекционных осложнений послеоперационного периода.

Используются те же иммунодепрессивные препараты, что и при пересадках других органов:

• глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон);
• ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус); 
• цитостатики (азатиоприн, микофенолатамофетил, микофеноловая кислота);
• антилимфоцитарные моно- и поликлональные антитела (муромонаб, антилимфоцитарный, антитимоцитарный глобулин);
• антитела к рецептору интерлейкина-2 (даклизумаб, базиликсимаб) 
• ингибиторы пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус) [7].

Реакции отторжения трансплантата

При аллогенной, а тем более при ксеногенной трансплантации между реципиентом и пересаженной тканью развивается конфликт. Иммунная реакция со стороны организма реципиента направлена на отторжение трансплантата. Интенсивность её определяется главным образом степенью различий по антигенам гистосовместимости и реактивностью реципиента, а также количественным содержанием антигенов гистосовместимости в трансплантированной ткани. Причем ряд антигенов тканевой совместимости могут вызывать быструю и сильную реакцию реципиента – они называются сильными антигенами. Другие могут вызывать более медленную ответную реакцию – они называются слабыми антигенами гистосовместимости [10].

Все реакции отторжения трансплантата могут быть разделены на три типа: сверхострое отторжение, острое отторжение и хроническое отторжение трансплантата.

Сверхострое отторжение трансплантата

Эта ситуация возникает сразу если реципиент имеет циркулирующие антитела к антигенам гистосовместимости донора. Т.е. реципиент предварительно сенсибилизирован к антигенам трансплантата. Как только возникает циркуляция крови реципиента в донорском органе, антитела фиксируются на клетках пересаженного органа и комплементопосредованно вызывают их гибель или опсонированные донорские клетки подвергаются атаке фагоцитами. Большую роль в сверхостром отторжении играют спазм артериальных сосудов и их тромбоз. Отторжение наступает через несколько часов или суток после пересадки [10].

Острое отторжение трансплантата

Острое отторжение является следствием разрушительного действия Т-лифоцитов. Данный тип реакции развивается в течение 10 – 15 дней после трансплантации. Для развития реакции необходимо время, что бы произошла сенсибилизация лимфоцитов к донорским антигенам, последующая их пролиферация и активация. Большое количество антигенспецифичных лимфоцитов атакуют пересаживаемый орган. Это типичное проявление клеточно-опосредованного иммунного ответа. Трансплантат инфильтрируют лимфоциты и мононуклеарные клетки, с некоторым количеством гранулоцитов, вызывая гибель пересаженной ткани [10].

Хроническое отторжение

Оно обусловлено как клеточным, так и гуморальным иммунным ответом на антигены трансплантированной ткани. При этом типе происходит медленное снижение функциональной активности донорской ткани (органа) и длится месяцы и годы. Антигены, которые вызывают хроническое отторжение, могут быть слабыми антигенами системы HLA или минорными антигенами гистосовместимости, как например, расположенные на Y хромосоме [10].

Механизм отторжения трансплантата

Действующими факторами клеточных иммунных реакций при отторжении трансплантата являются Т-лимфоциты-киллеры. Лимфоциты реципиентов, сенсибилизированных к аллогенным и ксеногенным тканям доноров, оказывают цитотоксическое влияние на клетки этих трансплантированных тканей. Для активации Т-клеток необходимо поступление следующих сигналов. Один сигнал обеспечивается через антигенспецифический Тклеточный рецептор (TCR). Но также обязательно поступление костимулирующих сигналов. В качестве костимуляторов выступают молекулы межклеточного взаимодействия, экспрессированные на поверхности Т-клеток и антигенпрезентирующих (АПК) [10].

Т-клеточный ответ на антигены трансплантата осуществляется одним из двух способов: 1) Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата непосредственно на поверхности донорских клеток, проявляющих костимуляторную активность (прямое представление – Direct presentation); 2) Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата опосредованно, т.е. после их процессирования и представления антигенпрезентирующими клетками хозяина (косвенное представление – Indirect presentation, или ре-презентация – representation). Прямой путь представления антигена вовлекает CD4 и CD8 Тклетки, специфичные для молекул ГКГС классов II и I соответственно. Такие Т клетки непосредственно распознают молекулы ГКГС на АПК донора. При реализации непрямого пути АПК хозяина процессируют и представляют антигены трансплантата в первую очередь в ассоциации с молекулами ГКГС класса II реципиента. Данный способ представления антигена приводит к преимущественной активации СD4 Т-клеток хелперов.Т-клетки, активированные по непрямому пути, рестриктированы по молекулам класса II хозяина и неспособны к непосредственному взаимодействию с донорскими клетками [10].

Молекулы класса I представляют антигены, синтезируемые в данной клетке. Поскольку почти все клетки организма экспрессируют молекулы класса I, такой характер презентации антигена позволяет Тлимфоцитам распознавать изначально скрытый от них антиген (например, ранние продукты вирусного генома до выхода патогена из инфицированных клеток). Молекулы класса II связывают антиген, попадающий в клетку из вне, и поле процессинга выносят антигенные пептиды на клеточную поверхность. Экспрессия ГКГС класса II ограничивается профессиональными АПК (дендритными клетками, моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами). В силу этого антиген становится доступным для CD4 Т-лимфоцитов. Аллогенный ответ осуществляется преимущественно через прямое распознавание, которое определяет клинику острого отторжения трансплантата. Иммунный ответ на ксеногенные ткани осуществляется по непрямому пути, а не за счет прямой стимуляции Т-лимфоцитов ксеногенными АПК. Таким образом, основной путь отторжения аллотрансплантатов реализуется через распознавание антигена CD8 Т-клетками, а иммунитет к ксенотрансплантатам – через представление ксеноантигенов АПК хозяина [10].

В процессе отторжения трансплантата CD4 Т-лимфоциты выступают в роли:

• Т-хелперов 1-го типа для CD8 Т-лимфоцитов, которые опосредуют деструкцию трансплантата;
• Т-хелперов 2-го типа для антителопродуцирующих В-клеток, что приводит к образованию антител против трансплантируемых клеток и их продуктов.

Роль антител в реакции отторжения трансплантата двояка: они усиливают деструкцию сенсибилизированными лимфоцитами клетки мишени, участвуют в сверхостром отторжении. Вместе с тем, доказано, что антитела могут оказывать прямо противоположный эффект – способствовать приживлению трансплантата. Этот эффект называется эффектом блокирования и связан с экранирующим действием антител – связыванием с трансплантационными антигенами, их маскировкой от Тлимфоцитов [10].

Ситуация по трансплантации сердца в Казахстане и в мире

Сегодня во всём мире наблюдается рост трансплантационной активности и прогресс в организации донорского процесса. Основной проблемой, сдерживающей развитие трансплантологии во всех государствах, является дефицит донорских органов.

12 октября 2011 году в Нур-Султане был открыт Национальный научный кардиохирургический центр – единственный в Казахстане, где проводятся уникальные операции по трансплантации донорских органов и имплантации искусственного сердца. За 10 лет было произведено 84 трансплантации, в год требуется 150 трансплантации сердца [8].

В мире ежегодно проводится порядка 3500 трансплантаций сердца, большая часть которых приходится на Словению и США. Данные международного реестра трансплантации органов за 2017 год показывают, что лидирует Словения (11,6 пересадок сердца на млн человек), второе место за США (10,1), третье занимает Хорватия (7,8). Россия занимает 35 место (1,7). Не смотря на 35 место в России существует 11 учреждении по трансплантации сердца и проводится от 200 до 250 трансплантаций ежегодно. От 40 до 50% всех операций по трансплантации сердца приходится на Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И.Шумакова [2].

Выживаемость после трансплантации сердца, в сравнении с естественным ходом терминальной сердечной недостаточности, находится на высоком уровне. Согласно последним данным предоставленным Международным обществом трансплантации сердца и легких: 1-летняя выживаемость составила 84,5%, 5-летняя 72,5%. Выживаемость увеличилось по сравнению с 1980 годами (1-летняя выживаемость 76,9%, 5-летняя 62,7%). В Швейцарии сообщили о достижении 20-летней выживаемости (55,6%) [20].

Трансплантация сердца – уникальная и сложнейшая хирургическая операция, выполняемая высококвалифицированными хирургами-трансплантологами и требующая полной совместимости реципиента и донора. К необходимости в такой операции чаще всего приводят такие патологии как дилатационная кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, врожденные пороки сердца, тяжелые декомпенсированные заболевания клапанов сердца. После операции по трансплантации есть риск развития отторжения донорского сердца по двум основным причинам: 1) донор и реципиент не схожи по антигенам гистосовместимости; 2) в крови реципиента много потенциально опасных антител, которые могут повредить трансплантат. Правильная подготовка к подобной операции, полное и тщательное медицинское обследование донора и реципиента обеспечивают благоприятный прогноз после операции.

Ведение предоперационного периода в Казахстане

Предоперационная подготовка в Казахстане начинается с того, что пациент обращается в поликлинику по месту жительства, чтобы сдать необходимые лабораторно- инструментальные исследования для госпитализации. За 1-2 дня до операции больного госпитализируют в стационар, и начинается подготовка к операции. Больного обучают методике специального глубокого дыхания, откашливания – это пригодится после операции. Непосредственно перед операцией пациент даёт письменное согласие на проведение операции. За день до операции пациент осматривается хирургом и анестезиологом. Операция обычно продолжается от 5 до 12 часов, в зависимости от особенностей пациента. Иммуносупрессивная терапия назначается уже перед операцией в анестезиологической палате. Пациент однократно принимает внутрь за 3-6 часов до операции такролимус 0,1 мг/кг, Метилпреднизолон 500 мг, внутривенно капельно медленно (в течение часа) [11].

Для того, чтобы предупредить возможные бактериальные осложнения после трансплантации сердца пациенту в периоперационном периоде в профилактических целях назначается антибактериальная терапия [21].

Ведение предоперационного периода в России

Предоперационная подготовка в России включает в себя полное медицинское обследование и госпитализацию в стационар за 2 дня до операции. В предоперационный период для механической поддержки кровообращения применяют внутриаортальную баллонную контрпульсацию (ВАБК), центробежный насос ВР-80 Biopump для обхода ЛЖ сердца и бивентрикулярного обхода сердца, имплантируемый насос INCOR, а для полной замены сердца – искусственное сердце. Оптимальное время ишемии трансплантата - менее 4 часов [13, 14].

Успех операции во многом зависит от правильно подобранной иммунносупрессивной терапии. В качестве базисного препарата используется базиликсимаб внутривенно болюсно или в виде 20–30-минутной инфузии 20 мг за 2 ч до трансплантации сердца [18].

Ведение предоперационного периода за рубежом

Зарубежные специалисты предоперационному периоду уделяют особое внимание. Они проводят тщательный предоперационный анамнез и физикальное обследование, чтобы определить текущую работоспособность трансплантата на основе уровня активности пациента и переносимости физической нагрузки. Перед операцией следует исключить возможность любого типа отторжения и активной инфекции, и это существенно влияет на заболеваемость и смертность после операции [15].

Следует также обратить внимание на функциональность других основных органов, особенно тех, на которые может повлиять иммуносупрессивная терапия [15].

Предоперационная электрокардиография тоже имеет важное значение, так же как и постоянный мониторинг электрической активности сердца. Следует провести обзор последних записей бригады по трансплантации, результатов эндомиокардиальной биопсии, ангиографии и эхокардиографических отчетов, а также недавнего опроса кардиостимулятора [15].

Также в предоперационный период большую роль играет катетеризация правых отделов сердца, что в свою очередь является важным для оценки наличия легочной гипертензии и транспульмонального градиента [16].

Также имеет значение время индукции анестезии для минимизации времени ишемии донорского сердца, которое в идеале должно составлять менее 4 часов. Увеличение времени ишемии приводит к снижению функции донорского сердца во время и после операции и увеличивает риск первичной дисфункции трансплантата [16].

Ведение послеоперационного периода в Казахстане

Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в обязательном порядке направляются на курс реабилитации, включающий в себя ЛФК, физические упражнения с элементами массажа, кинезотерапия и физиотерапия.

Иммуносупрессивная терапия для предупреждения реакции отторжения трансплантанта назначается сразу до, во время и после операции и состоит из двух фаз: ранней индукции и долговременной поддержки [17].

Интраоперационно:

• ATG 1,5 мг/кг, в виде инфузии или болюсно
• Метилпреднизолон 500 мг, внутривенно, за 2-4 минуты до снятия зажима с аорты [17].

1-ый день:

• ATG 1 мг/кг, внутривенно, медленно в течении 4 часов;
• Такролимус 0.0375 мг/кг, каждые 12 часов;
• Микофеноловая кислота 500 мг внутривенно, или 1000 мг внутрь, каждые 12 часов;
• Метилпреднизолон 125 мг, внутривенно, каждые 12 часов [17].

2-ой день:

• ATG, доза подбирается на основе подсчета лейкоцитов (> 5×106/л), а также на основе подсчета тромбоцитов и лимфоцитов (если количество тромбоцитов составляет 50-100×1012/л то назначается ½ необходимой дозы ATG; если количество тромбоцитов составляет < 50×1012/л и/или количество лимфоцитов составляет < 0,4×109/л то ATG не назначается);
• Такролимус до 0,04 мг/кг, каждые 12 часов;
• Микофеноловая кислота1000 мг, внутрь, каждые 12 часов;
• Метилпреднизолон 100 мг, внутривенно, каждые 12 часов [17].

3-ий день:

• ATG, доза подбирается на основе подсчета лейкоцитов (> 5×106/л), а также на основе подсчета тромбоцитов и лимфоцитов (если количество тромбоцитов составляет 50-100×1012/л то назначается ½ необходимой дозы ATG; если количество тромбоцитов составляет < 50×1012/л и/или количество лимфоцитов составляет < 0,4×109/л то ATG не назначается).
• Такролимус, доза подбирается до достижения желаемого уровня в крови;
• Микофеноловая кислота 1000 мг, внутрь, каждые 12 часов;
• Преднизолон внутрь 1 мг/кг/сут, доза делится пополам и принимается каждые 12 часов на протяжении 48 часов, затем доза уменьшается на 5 мг/сут, так же делится пополам и принимается каждые 12 часов, до достижения дозы 20 мг/сут, доза делится пополам и принимается каждые 12 часов на протяжении 48 часов, затем доза снижается до 0,1-0,3 мг/кг/сут за один прием [17].

Лечение реакции отторжения

Молниеносная РОТ. Развивается в течение минут/часов сразу после трансплантации. Единственный способ лечения – ретрансплантация [17].

РОТ степени 0, 1А или 1В, как правило, не требуют терапии. При исключении других причин, такая реакция отторжения требует введения метилпреднизолона, у некоторых пациентов может потребоваться введение антитимоцитарного глобулина [17].

РОТ степени 2:

1. у асимптомных пациентов: оптимизировать иммунносупрессивную терапию – увеличить дозировки МФК и циклоспорина (такролимуса);
2. у симптомных пациентов и/или пациентов с невыраженными/легко выраженными нарушениями центральной гемодинамики:

• оптимизировать иммунносупрессивную терапию;
• терапия преднизолоном для приема внутрь, по схеме;
• повторить ЭМБ через 2 недели [17].

РОТ степени 3А:

У асимптомных пациентов в сроке более 3 месяцев после трансплантации и без нарушений центральной гемодинамики:

• оптимизировать иммунносупрессивную терапию;
• терапия преднизолоном для приема внутрь, по схеме;
• повторить ЭМБ через 2 недели [17].

У всех симптомных пациентов или у пациентов в сроке менее 3 месяцев после трансплантации или у пациентов с невыраженными/легко выраженными нарушениями центральной гемодинамики:

• курс метилпреднизолона 1 г/сут за 2 приема в течение 3 дней (препарат разводится в 250-500 мл 0,9% раствора натрия хлорида и в/в вводится за 3 часа), затем курс преднизолона;
• назначить МФК и циклоспорин (такролимус) в максимальных терапевтических дозировках;
• повторить ЭМБ через 7 дней [17].

РОТ степени 3В и 4 или персистирующая РОТ степени 3А после 2-х курсов гормональной пульс-терапии у всех пациентов:

• назначить антитимоцитарный глобулин;
• назначить МФК и циклоспорин (такролимус) в максимальных терапевтических дозировках;
• повторить ЭМБ через 7 дней [17].

Персистирующая РОТ степени 1В/2 (асимптомная):

• гормональная пульс-терапия [17].

Персистирующая РОТ степени 3А с хорошей гемодинамикой:

• повторить курс метилпреднизолона + курс преднизолона;
• поддерживать МФК и циклоспорин (такролимус) в максимальных терапевтических дозировках;
• в случае неэффективности – использование фотофереза, тотального облучения лимфоидной ткани [17].

Пациент, перенесший трансплантации сердца находится на пожизненном наблюдении у врачей. При неосложненном течении послеоперационного периода повторные посещения врача следует выполнять через каждые 10 дней (раз в неделю) в течение первого месяца, каждые 2 недели в течение 2-го месяца, ежемесячно в течение 1-го года и каждые 3-6 месяцев в последующее время после трансплантации [17].

Ведение послеоперационного периода в России

Больные после трансплантации сердца находятся под постоянным наблюдением центра трансплантации и получают необходимую медицинскую помощь по месту жительства.

Отдаленный прогноз больных после трансплантации сердца в первую очередь определяется особенностями взаимодействия организма реципиента и трансплантированного органа, проявляющимися отторжением трансплантата. Самый высокий процент отторжения приходится на первый год после трансплантации, поэтому очень важен индивидуальный подбор иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии оказывают негативное влияние на прогноз и качество жизни [19].

Наиболее значимыми побочными эффектами являются: развитие злокачественных новообразований, риск инфекционных осложнений, нефропатия, сахарный диабет, артериальная гипертония, неврологические нарушения, остеопороз, влияние на репродуктивное здоровье и др. [19]

Ингибиторы кальциневрина, циклоспорин и такролимус – являются базовым компонентом иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца. Одним из нежелательных действий ингибиторов кальциневрина является развитие почечной недостаточности. В раннем периоде после трансплантации сердца, когда риск отторжения наибольший, ингибиторы кальциневрина назначаются в высоких дозах, которые впоследствии снижаются.

Показано, что по сравнению с азатиоприном, назначение микофенолата мофетила сопровождается более низким риском развития новообразований [19].

Комбинированная терапия современными иммуносупрессантами с одновременным применением тактики минимизации дозы ингибиторов кальциневрина позволили уменьшить негативное влияние длительной медикаментозной иммуносупрессии на прогноз и качество жизни реципиентов сердца. К настоящему времени наиболее безопасным и эффективным протоколом иммуносупрессии у реципиентов является терапия такролимусом и препаратами микофеноловой кислоты, которая по сравнению с другими протоколами сопровождается меньшей частотой и числом осложнений. Дополнительное применение статинов также позволило улучшить результаты выживания реципиентов сердца, благодаря их метаболическим и иммуномодулирующим свойствам [19].

Алгоритм иммуносупрессивной терапии:

1. В операционной больному вводится базиликсимаб внутривенно болюсно или в виде 20–30-минутной инфузии. Первое введение: 20 мг за 2 ч до трансплантации сердца. Второе введение: 20 мг через 4 суток после операции;
2. Интраоперационно назначается метилпреднизолон 1000 мг внутривенно перед снятием зажима с аорты.
3. В течение первых суток назначается метилпреднизолон по 125 мг внутривенно через каждые 8 часов [18].

После экстубации продолжается пероральный прием метилпреднизолона начиная с 0,5 мг/кг с постепенным снижением к концу 6 -й недели после трансплантации сердца до 0,05-0,1 мг/кг. Доза преднизолона снижается до 0,2 мг/кг/сутки с последующим снижением до 0,05 мг/кг к 4 неделе после трансплантации сердца. Прием такролимуса начинают со 2-3-го дня после операции. В течение 1-й недели, контролируя под контролем клиренса креатинина, дозу такролимуса повышают с 0.05 до 0.1-0.2 мг/кг сутки поддерживая в последующем концентрацию такролимуса в крови 10-15 нг/мл в течение первого года после операции [18].

Через год после трансплантации сердца дозу такролимуса подбирают таким образом, чтобы концентрация препарата в крови составляла 5-10 нг/мл. Такролимус назначается в сочетании с препаратами микофеноловой кислоты (микофенолата мофетил в дозе 2000 мг/сут, или натрия микофенолат в дозе 1440 мг/сут) [18].

Все больные, перенёсшие трансплантацию сердца, нуждаются в психологической, физической и социальной реабилитации, направленной на лечение и профилактику депрессивных расстройств, социализацию, развитие дисциплинированности в соблюдении врачебных рекомендаций по приему лекарственных средств. Также всем больным показаны физические тренировки с аэробной нагрузкой [18].

При неосложненном течении послеоперационного периода повторные посещения врача следует выполнять через каждые 10 дней (раз в неделю) в течение первого месяца, каждые 2 недели в течение 2-го месяца, ежемесячно в течение 1-го года и каждые 3-6 месяцев в последующее время после трансплантации. Повторные консультации и обследования могут проводиться чаще в случае развития осложнений [28].

Выводы

• Существуют три вида реакции отторжения трансплантата после пересадки сердца: сверхострое отторжение, острое отторжение и хроническое отторжение [10].
• Иммуносупрессивная терапия для предупреждения реакции отторжения трансплантата назначается сразу до, во время и после операции и состоит из двух фаз: ранней индукции и долговременной поддержки [17].
• Базовыми компонентами иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца являются ингибиторы кальциневрина, циклоспорин и такролимус [19].
• Специалисты по всему миру лишь в последние несколько лет начали использовать препараты для подавления иммунитета и за несколько часов до операции, то есть в предоперационной подготовке, что значительно повлияло на статистику выживаемости пациентов и снизило число реакций отторжения трансплантата.
• Согласно последним данным предоставленным Международным обществом трансплантации сердца и легких: 1-летняя выживаемость составила 84,5%, 5-летняя 72,5%. Выживаемость увеличилось по сравнению с 1980 годами (1-летняя выживаемость 76,9%, 5-летняя 62,7%). В Швейцарии сообщили о достижении 20-летней выживаемости (55,6%) [20].
• Увеличение процента выживаемости, связанно с изменением ведения пациентов, а именно иммуносупрессивной терапии. Однако, на данный момент, очень мало данных о статистике по выживаемости пациентов, перенесших трансплантацию сердца, по Казахстану, ведь первая операция по пересадке сердца в Казахстане была проведена всего 9 лет назад. Будем надеяться, что опыт зарубежных стран и адекватная иммуносупрессивная терапия, помогут нам увеличить выживаемость пациентов после трансплантации сердца.

Рекомендации

1. Всем больным после трансплантации сердца показаны физические тренировки с аэробной нагрузкой.
2. Всем больным, перенесшим операцию по трансплантации сердца абсолютно противопоказано курение и употребление алкоголя.
3. Все больные, ожидающие трансплантацию сердца, и реципиенты должны потреблять адекватное количество кальция и витамина D.
4. Всем пациентам после трансплантации сердца в течение года показан профилактический прием бисфосфанатов на протяжении первого года после трансплантации сердца.
5. Обязательно профилактическое назначение антибиотиков перед проведением оперативного вмешательства.
6. Беременность не следует планировать в течение 1-го года после трансплантации сердца в связи с повышенным риском отторжения трансплантата [23].