Введение
Орнидазол – производное 5-нитроимидазола, обладает противопротозойным и противомикробным эффектами. Наблюдается тенденция применения орнидазола для лечения инфекционных заболеваний в дерматологии, стоматологии и гинекологии [6]. 1% мазь «Орнидазоль», изготовленная на геле «Тизоль», рекомендуется к применению в качестве бактерицидного средства.
На сегодняшний день, гемангиома – доброкачественная сосудистая опухоль – встречается довольно часто и составляет 45,7 % всех опухолей кожи и мягких тканей у детей [1, 2]. Соталол – неселективный блокатор адренорецепторов, оказывающий антиаритмическое, гипотензивное и антиангинальное действие, может быть использован в качестве средства для контроля роста гемангиомы и её лечения [8].
Аквагель титана способствует трансдермальной доставке орнидазола и соталола в очаги поражения и обеспечивает дополнительные фармакологические эффекты (противовоспалительное, анальгетическое, антисептическое и противозудное) [7].
Осуществление биологической доступности является одним из ключевых показателей качества мазей. Целью нашего исследования является установление способности мазевой основы к высвобождению лекарственных веществ.
Материалы и методы исследования
Объектами исследования являются 1 % мазь «Орнидазоль», приготовленная на аквагеле титана, 1 % мазь орнидазола на вазелин-ланолиновой основе (1:1), 1 % мазь, полученная из таблеток «Орнидазол» фирмы АО «Верофарм» (г. Белгород), 0,5 % мазь «Соталозоль», приготовленная на аквагеле титана, 0,5 % мазь соталола на вазелин-ланолиновой основе (1:1) и 0,5 % мазь из таблеток фирмы ООО «Озон» (г. Жигулёвск).
Кинетику диффузии исследуемых веществ из мазевых основ определяли способом равновесного диализа по Крувчинскому. На полупроницаемую мембрану марки «Купрофан» с величиной пор 100 мкм наносили точную навеску исследуемого образца мази и закрепляли на конце диализатора. Диализную трубку погружали в камеру с диализной средой – смесь этанола и воды очищенной в отношении 1:1 или изотонический раствор для исследования орнидазола и соталола на глубину не более 2-4 мм. Установку помещали в термостат с температурой 37° С. Отбирали определенный объем (V1) диализата (табл. 1) через 30, 60, 90, 120 … 480 мин. (360 мин. при исследовании мазь «Соталозоль») и прибавляли этанол до общего объема (V2) 10 мл (табл. 1). Отобранные для анализа пробы восполняли аналогичными объемами диализной среды. С помощью спектрофотометра СФ-2000 измеряли оптические плотности растворов диализатов при максимумах поглощения лекарственных веществ [3, 4, 5]. Содержание орнидазола и соталола определяли способом уравнений градуировочных графиков (табл. 1).
Таблица 1
Данные для расчета массы орнидазола и соталола
|
№ п/п |
Лекарственный препарат |
λ(max), нм |
Уравнение градуировочного графика |
≈ a(мази) |
V1, мл |
V2, мл |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
1 |
Орнидазол |
311 |
А = 0,0362·С |
0,5 |
1,2 |
10,0 |
|
2 |
Соталол |
231 |
А = 0,0042·С |
0,5 |
2,0 |
10,0 |
Массы орнидазола и соталола, перешедшие в диализные среды в граммах, рассчитывали по формуле:
(1)
где: С(преп) - содержание лекарственного препарата, найденное по уравнению градуировочного графика, мкг/мл; V(общ) – объем диализной среды (50,0 мл);
а(мази) - навеска мази, взятая на анализ, г; V1 - объем диализата, взятый на анализ, мл; V2 - объем смеси для фотометрирования (10 мл).
Результаты и их обсуждение
Нами проведено изучение кинетики диффузии орнидазола из мазей, изготовленных на разных видах основ (табл. 2). Через 30 мин. в диализном растворе обнаружено 43,1 % орнидазола, высвобожденного из геля «Тизоль», 35,6 % - из заводских таблеток. При изучении мази, приготовленной на вазелин-ланолиновой основе, в диализате содержится 4,6 % орнидазола, что в 7,4 - 9,4 раза меньше по сравнению с концентрацией его, высвобожденной из лекарственных форм на основе аквагеля титана. После двухчасового эксперимента концентрации орнидазола в диализате, полученные из мазей на основе титансодержащего геля, практически равны. Наполнители в таблетках и пленочных оболочках не влияют на диффузию лекарственного препарата через полупроницаемую пленку в диализную среду. Максимальный выход орнидазола из геля «Тизоль» наблюдается в диализате после 3,5 час. проведения диализа (99,8 – 101,1 %). Дальнейшее проведение опытов приводит к незначительному понижению диффузии лекарственного вещества в диализную среду и в конце эксперимента (8 час.) концентрация орнидазола составляет 99,4 – 95,7 %. Концентрация высвободившегося в диализат орнидазола из вазелин-ланолиновой основы равна 21,0 %, что в 4,6 раза меньше по сравнению с тизольной основой. Незначительное высвобождение орнидазола из липофильной вазелин-ланолиновой основы в гидрофильную среду обусловлено, по-видимому, слабым сродством между основой и диализной средой.
Таблица 2
Высвобождение орнидазола из мягких лекарственных форм
|
Время, мин |
1 % мазь |
1 % мазь на вазелин-ланолиновой основе (1:1) |
Мазь из таблеток | |||
|
А |
m, г |
А |
m, г |
А |
m, г | |
|
30 |
0,188 |
0,0431 |
0,020 |
0,0046 |
0,156 |
0,0356 |
|
60 |
0,265 |
0,0608 |
0,026 |
0,0059 |
0,235 |
0,0536 |
|
90 |
0,355 |
0,0815 |
0,039 |
0,0089 |
0,339 |
0,0773 |
|
120 |
0,409 |
0,0939 |
0,050 |
0,0114 |
0,406 |
0,0925 |
|
150 |
0,429 |
0,0985 |
0,051 |
0,0117 |
0,426 |
0,0971 |
|
180 |
0,435 |
0,0998 |
0,062 |
0,0142 |
0,432 |
0,0985 |
|
210 |
0,436 |
0,1001 |
0,068 |
0,0155 |
0,438 |
0,0998 |
|
240 |
0,436 |
0,1001 |
0,067 |
0,0153 |
0,439 |
0,1001 |
|
270 |
0,434 |
0,0996 |
0,069 |
0,0158 |
0,436 |
0,0994 |
|
300 |
0,433 |
0,0994 |
0,073 |
0,0167 |
0,432 |
0,0985 |
|
330 |
0,432 |
0,0992 |
0,077 |
0,0176 |
0,430 |
0,0980 |
|
360 |
0,430 |
0,0987 |
0,078 |
0,0178 |
0,430 |
0,0980 |
|
390 |
0,421 |
0,0966 |
0,085 |
0,0194 |
0,428 |
0,0976 |
|
420 |
0,415 |
0,0952 |
0,101 |
0,0231 |
0,426 |
0,0971 |
|
450 |
0,413 |
0,0948 |
0,095 |
0,0217 |
0,420 |
0,0957 |
|
480 |
0,410 |
0,0941 |
0,092 |
0,0210 |
0,420 |
0,0957 |
Динамику диффузии орнидазола и соталола в процентах из гидрофильных и гидрофобных мазей в изотонический раствор выразили графически (рис. 1).
Рис. 1. Кинетика диффузии орнидазола (А) соталола (В) из мазей:
А: 1 – мазь на геле «Тизоль»; 2 – мазь из таблеток АО «Верофарм»; 3 – мазь на вазелин-ланолиновой основе (1:1);
В: 1 – мазь на геле «Тизоль»; 2 – мазь из таблеток ООО «Озон»;
3 – мазь на вазелин-ланолиновой основе (1:1)
Как показали экспериментальные данные, фармакологический эффект приготовленных мазей соталола может наблюдаться через 30 минут после нанесения их на патологический очаг. В ходе исследования установили, что в диализат переходит 34,0 % соталола из мази «Соталозоль», 31,8 % лекарственного средства – мази, полученной из таблеток «Соталол» (табл. 3). Скорость диффузии неселективного бета-блокатора в изотонический раствор намного меньше из мази, приготовленной на вазелин-ланолиновой основе, через 30 мин. в диализате обнаружено 8,8 % высвобожденного соталола. В интервале времени 2,5 - 3,5 часов в диализате обнаружено максимальное количество лекарственного средства (98,8 – 99,2 %), высвобожденного из мазей на геле «Тизоль». При проведении опытов в течение времени 4,0 – 6,0 часов выход соталола в изотонический раствор уменьшается незначительно. После окончания диализа в диализной среде содержится 85,4 – 95,8 % бета-адреноблокатора.
Таблица 3
Высвобождение соталола из мягких лекарственных форм
|
Время, мин. |
Мазь на геле «Тизоль» |
Вазелин-ланолиновая основа |
Мазь из таблеток ООО «Озон» | |||
|
А |
m, г |
А |
m, г |
А |
m, г | |
|
30 |
0,145 |
0,0170 |
0,038 |
0,0044 |
0,136 |
0,0159 |
|
60 |
0,206 |
0,0241 |
0,050 |
0,0058 |
0,203 |
0,0237 |
|
90 |
0,265 |
0,0311 |
0,067 |
0,0078 |
0,269 |
0,0315 |
|
120 |
0,293 |
0,0343 |
0,049 |
0,0057 |
0,384 |
0,0449 |
|
150 |
0,339 |
0,0397 |
0,034 |
0,0039 |
0,422 |
0,0494 |
|
180 |
0,411 |
0,0482 |
0,025 |
0,0029 |
0,410 |
0,0480 |
|
210 |
0,423 |
0,0496 |
0,024 |
0,0028 |
0,406 |
0,0475 |
|
240 |
0,423 |
0,0496 |
0,021 |
0,0024 |
0,384 |
0,0449 |
|
270 |
0,423 |
0,0496 |
0,017 |
0,0020 |
0,381 |
0,0446 |
|
300 |
0,421 |
0,0494 |
0,009 |
0,0010 |
0,379 |
0,0443 |
|
330 |
0,410 |
0,0481 |
0,005 |
0,0006 |
0,369 |
0,0432 |
|
360 |
0,409 |
0,0479 |
0,004 |
0,0005 |
0,365 |
0,0427 |
Вспомогательные вещества в таблетках соталола (лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный) и орнидазола (целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат), частично перешедшие в диализную среду, не оказывают существенного влияния на кинетику диффузии лекарственных веществ.
Повидон (поливинилпирролидон), как высокомолекулярное вспомогательное энтеросорбирующее средство, содержащийся в таблетках орнидазола в концентрации, не превышающей 6 % (в случае соталола – 3 %), растворяется в воде и этаноле.
Рис. 2. УФ-спектры поглощения повидона
1 - pH = 13, С(пов) = 0,6 мг/мл; 2 - этанол, С(пов) = 0,6 мг/мл;
3 - pH = 1, С(пов) = 0,6 мг/мл; 4 - вода, С(пов) = 1,2 мг/мл
Нами установлено, что повидон проходит через изучаемую мембрану «Купрофан» и максимально поглощает свет в ближней УФ-области спектра (рис. 2). Кроме того, поливинилпирролидон практически не поглощает свет при длине волны 311 нм, используемую при анализе орнидазола, и не значительно – в области λ = 231 нм, при которой проводятся исследования по высвобождению соталола из мазевых основ. Поэтому повидон практически не оказывает влияние на изучение диализа лекарственных препаратов спектрофотометрическим методом.
Заключение
Высокие концентрации орнидазола и соталола в диализатах из аквагеля титана позволяют сделать вывод, что основа способствует пролонгированному фармакологическому действию лекарственных препаратов, оказывая при этом дополнительные эффекты (противовоспалительный, анальгетический, антисептический и противозудный).
Таким образом, полученные результаты подтверждают рациональность комбинации орнидазола и соталола с аквагелем титана и позволяют рекомендовать мази «Орнидазоль» и «Соталозоль» для эффективного использования в медицинской практике.
