Вакциноассоциированная иммунная тромбоцитопения

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) – это инфекционное заболевание, вызываемое коронавирусом типа 2 (SARS-CoV-2). За очень короткое время были разработаны различные типы вакцин (мРНК-вакцина, вакцина на основе аденовирусного вектора и вакцина на основе белка). Сообщения о развитии тромбоцитопении и тромбозов в необычных местах с летальным исходом начали появляться вскоре после внедрения вакцин на основе аденовирусных векторов; это явление теперь называется вакцино-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопенией (ВИТТ).

Определение индуцированной вакциной иммунной тромботической тромбоцитопении. Индуцированная вакциной иммунная тромботическая тромбоцитопения характеризуется тромбозом, тромбоцитопенией и наличием PF4-реактивных антител, вырабатываемых через 4-30 дней после введения вакцины на основе аденовирусного вектора [1]. Сообщалось о заболеваемости от 2,5 до 38 на миллион доз после введения первой дозы ChadOx1 nCov19 [2] (https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions). See и его коллеги недавно сообщили о заболеваемости 3,5 на миллион доз после вакцинации Ad26.Cov2.S в США [3]. Хотя еще реже, ВИТТ также может развиться после второй дозы ChadOx1 nCov19 с частотой 1,9 на миллион доз [2]. В ранних отчетах о случаях указывалось, что молодые женщины (младше 40 лет) представляли группу высокого риска, но в недавних сериях случаев сообщалось о равномерном распределении ВИТТ по гендерным группам [1].

Патофизиология. Индуцированная вакциной иммунная тромботическая тромбоцитопения – антитела IgG, реагирующие на PF4, являются драйверами патофизиологии ВИТТ [4]. Однако связь между вакцинацией и выработкой антител против PF4 не ясна. Одним из предполагаемых механизмов является генерация неоантигена при связывании PF4 с компонентами вакцины, такими как человеческие и неструктурные вирусные белки или свободная ДНК. [5] Другая теория предполагает перекрестную реактивность между шиповидным белком вируса и PF4 [6]. Однако антитела к PF4 не вступают в перекрестную реакцию с шиповидным белком [6], и никакой корреляции между антителами к SARS-CoV-2 и антителами к PF4 обнаружено не было [7].

Антитела против PF4 связываются с PF4 на поверхности тромбоцитов, и эти комплексы активируют тромбоциты, взаимодействуя с их FcγRIIA, тем самым вызывая образование прокоагулянтных тромбоцитов и способствуя образованию тромбов [4, 8].

Клинические проявления вакциноиндуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении. В большинстве случаев первые физикальные признаки появляются в течение двух недель после вакцинации, но возможна и более поздняя манифестация. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией можно увидеть петехии, кровоподтеки или даже гематому.

Церебральные венозные синусы (ЦВСТ) являются наиболее частыми местами тромбоза, и первым симптомом является сильная головная боль [1]. Внутричерепное кровоизлияние присутствует почти у трети пациентов с ЦВСТ, что связано с высокой смертностью [9]. У пациентов с церебральной ишемией и кровоизлиянием наблюдается изменение психического статуса и/или очаговый неврологический дефицит. Боль в животе является признаком тромбоза внутренних вен, тогда как одышка и боль в груди указывают на эмболию легочной артерии. Пациенты с тромбозом глубоких вен нижних конечностей испытывают боль или отек ног. Уровень смертности достигает 60% в начальных сериях случаев [10], а в недавних сериях случаев сообщается, что он по-прежнему превышает 20% [9].

Диагностика индуцированной вакциной иммунной тромботической тромбоцитопении. Предлагаемые клинические и лабораторные критерии включают: 1) появление симптомов в течение 5-30 дней после вакцинации вакциной против COVID-19 на основе аденовирусного вектора (ChadOx1 nCov19 и Ad26.COV2.S); 2) подтвержденный венозный или артериальный тромбоз; 3) тромбоцитопения (<150х10⁹ /л); 4) D-димер > 4000 нг/мл единиц эквивалента фибриногена; и 5) положительный результат теста ELISA против PF4 IgG и модифицированного анализа функциональной активации тромбоцитов [1, 11]. Если все пять критериев соблюдены, диагноз ВИТТ считается определенным; при отсутствии одного критерия диагноз считается вероятным; в этих случаях антикоагулянты и внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) могут быть рассмотрены в соответствии с клиническими и лабораторными данными [1].

Следует отметить, что быстрые иммуноанализы не подходят для обнаружения антител к PF4 в ВИТТ [12], поэтому рекомендуется чувствительный ИФА против PF4 [11, 12]. Научный комитет по иммунологии тромбоцитов Международного общества тромбоза и гемостаза также рекомендует дополнительное лабораторное подтверждение диагноза с помощью функциональных анализов активации тромбоцитов (анализ гепарин-индуцированной активации тромбоцитов, анализ высвобождения серотонина или анализ экспрессии Р-селектина) [11].

Важно знать, что у некоторых пациентов нет тромбоза при поступлении, но он может развиться позже [13]. Кроме того, у подгруппы пациентов может быть нормальное количество тромбоцитов при поступлении, но через пару дней у них развивается тромбоцитопения [1, 14].

Лечение вызванной вакциной иммунной тромботической тромбоцитопении. Несколько обществ опубликовали рекомендации по ведению пациентов с ВИТТ [15], которые в основном основаны на опыте лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Из-за быстрого ухудшения их клинического состояния и высокой смертности пациентов с подозрением или подтвержденным ЦВСТ следует переводить в центр с возможностью проведения нейрохирургического вмешательства.

Во избежание дальнейших тромботических осложнений требуется антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах [16]. Рекомендуется избегать применения гепарина и низкомолекулярные гепарины (НМГ) у пациентов с ВИТТ [17], хотя в некоторых случаях сообщалось об успешном применении гепарина [18]. Пока не было продемонстрировано, что лечение на основе гепарина ухудшает клиническое состояние пациентов с ВИТТ, но может быть предпочтительным один из следующих негепариновых антикоагулянтов: пероральные антикоагулянты (ПОАК), такие как апиксабан или ривароксабан; прямые ингибиторы тромбина, такие как аргатробан, дабигатран, бивалирудин и фондапаринукс. При выборе антикоагулянта следует учитывать риск кровотечения, почечную или печеночную недостаточность, а также необходимость перорального или парентерального применения. У пациентов с ЦСВТ следует отдавать предпочтение парентеральным препаратам, а не ПОАК из-за повышенного риска кровотечения у этих пациентов [16]. Антикоагулянт можно заменить на пероральный после острой фазы или при выписке у пациентов, получающих парентеральный антикоагулянт в больнице [16], антикоагулянтную терапию следует продолжать не менее трех месяцев после нормализации количества тромбоцитов. Пациентам без подтвержденного тромбоза, но с сильной головной болью, указывающей на ЦСВТ, также следует назначать антикоагулянты [18].

Внутривенный иммуноглобулин является единственной доступной терапией, которая может влиять на патологические антитела к PF4 и ограничивать прогрессирование ВИТТ [19, 20]. Лечение высокими дозами ВВИГ (1 г/кг/день) следует начинать незамедлительно в подозрительных случаях, не дожидаясь результатов подтверждающих тестов. Дополнительные введения ВВИГ следует проводить на второй день в случае ЦСВТ и тромбоза внутренних органов или позже у пациентов, не ответивших на первую дозу [18]. Было показано, что ВВИГ ингибирует индуцированное сывороткой ВИТТ образование и активацию прокоагулянтных тромбоцитов в функциональных анализах [4, 19, 20]. В соответствии с этими данными, несколько сообщений о случаях показали быстрое увеличение количества тромбоцитов после введения ВВИГ [19, 20]. В недавней серии случаев, посвященных ВИТТ-пациентам с ЦСВТ, сообщалось о значительно более низкой смертности в подгруппе, получавшей ВВИГ, чем в группе, не получавшей (40% против 73%; P = 0,022) [18].

Кроме того, стероиды (например, преднизолон 1–2 мг/кг/день или дексаметазон 40 мг/день в течение 4 дней) также могут рассматриваться как смягчающие иммунный ответ, когда ВВИГ недоступен, хотя польза стероидов при ВИТТ неясна [18]. Основываясь на успешном применении плазмафереза у нескольких рефрактерных пациентов [21], это лечение может быть применено к пациентам, не отвечающим на ВВИГ. Обоснование этого подхода заключается в том, что плазмаферез не только удаляет из кровотока антитела IgG, вызывающие ВИТТ, но и замещает факторы, потребляемые в процессе тромбоза [22]. Кроме того, в отдельных случаях ЦСВТ может потребоваться эндоваскулярное лечение и нейрохирургические вмешательства. Хотя в целом следует избегать переливания тромбоцитов, его следует рассматривать в тех случаях, когда возникает опасное для жизни кровотечение или когда требуется немедленная серьезная операция [18]. Наконец, важно учитывать, что у пациентов может развиться новый тромбоз в течение болезни. Поэтому пациентов следует постоянно контролировать на наличие клинических признаков тромбоза и проверять количество тромбоцитов.

Лечение пациенток с ВИТТ, беременных или кормящих грудью, требует особого внимания. ВВИГ можно безопасно использовать у таких пациентов. Если ВВИГ недоступен, по согласованию с акушером можно рассмотреть краткосрочное лечение кортикостероидами [18]. Предпочтительным антикоагулянтом является гепарин/НМГ, но у этих пациентов также можно использовать данапароид или фондапаринукс [18]. Напротив, следует избегать прямого перорального приема ингибиторов фактора Ха.

Вакциноассоциированная иммунная тромбоцитопения

Недавно сообщалось о развитии ИТП de novo после вакцин против COVID-19. Пока неясно, является ли ИТП после вакцинации против COVID-19 случайным или следствием. Сообщалось о развитии ИТП de novo после введения как мРНК, так и аденовирусных векторных вакцин. Механизмы вакциноассоциированной ИТП еще предстоит выяснить. Молекулярная мимикрия и основная предрасположенность к аутоиммунитету были предложены в качестве потенциальных этиологических факторов [23]. Кроме того, еще одним объяснением может быть обострение ранее невыявленной ИТП после вакцинации. У большинства пациентов наблюдается кожная пурпура или кровотечение из слизистой оболочки полости рта, но тяжелые кровотечения встречаются редко. В самой большой серии случаев, о которых сообщалось до сих пор, Ли и его коллеги обнаружили, что частота ответа на лечение первой линии (ВВИГ, кортикостероиды, переливание тромбоцитов) превышает 90% [23]. В другой серии случаев 5 из 9 пациентов ответили на лечение первой линии с помощью ВВИГ и кортикостероидов, но большинство пациентов продолжали принимать кортикостероиды в течение как минимум 30 дней [24]. Необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочных результатов у пациентов с ИТП, у которых развилась ИТП после вакцинации против COVID-19.