Доклинические и клинические исследования фармакокинетики антивирулентного средства фтортиазинон

Введение

Под антибиотикорезистентностью понимают развитие устойчивости патогенных микроорганизмов к воздействию антибиотиков, что снижает эффективность оказываемого лечения, повышает смертность и увеличивает социальное и экономическое бремя бактериальных инфекций. Для преодоления проблемы устойчивости были разработаны новые антибактериальные средства, которые направлены на подавление факторов вирулентности, вместо нарушения жизнеспособности патогена.

В ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России был разработан антивирулентный препарат «Фтортиазинон, таблетки, 300 мг» (ФТ), показавший свою эффективность в отношении инфекций, вызванных резистентными Chlamydia spp., Salmonella enterica, P. aeruginosa, A. baumannii, K. Pneumoniae и E. Coli in vitro и in vivo [1-4]. Применение препарата снижало количество колониеобразующих единиц в органах-мишенях и плотность биопленок и повышало выживаемость животных. Фармакокинетика субстанции ФТ была исследована на крысах и кроликах, а таблеток – на мышах [5]. Также вопросы распределения вещества по органам, метаболизма и выведения таблетированной формы препарата ранее не были освещены.

Целью настоящего исследования являлось изучение фармакокинетики антивирулентного средства Фтортиазинон у крыс, кроликов и здоровых добровольцев.

Материалы и методы

Лабораторные животные

Для исследования было использовано 18 кроликов-самцов «Советская Шиншилла» и 54 аутбредные крысы-самца. Для изучения биодоступности и выведения кроликов разделили на три группы по шесть особей и вводили 40 мг/кг ФТ внутривенно, либо перорально в водном или крахмальном растворе, после чего отбирали кровь, мочу и кал. Для исследования линейности дозирования и распределения по органам крысам однократно перорально вводили препарат в дозах 50, 100 или 200 мг/кг, после чего отбирали кровь, кал и органы (печень, селезенка, почки, предстательная железа, мочевой пузырь и легкие).

Здоровые добровольцы

Клиническое исследование фармакокинетики и безопасности ФТ было проведено в соответствии с протоколом № 05-ФТ-2021 у здоровых мужчин и женщин, которые были последовательно включены в три дозовые группы по пять человек: однократный прием 1800 мг, суточный прием 1800 мг и 2400 мг ФТ. Также для изучения фармакокинетики препарата при курсовом приеме была составлена группа из 15 добровольцев, которые принимали 900 мг ФТ каждые 12 часов в течение семи дней. У добровольцев отбирали кровь и мочу для расчета фармакокинетических параметров и изучения выведения ФТ.

Методы исследования

Количественное определение ФТ и его основного метаболита глюкуронида ФТ проводили методом высокоэффективной хроматографии в сочетании с тандемным масс-спектрометрическим детектором. Методика была валидирована в соответствии с требованиями ЕАЭС, EMEA и FDA.

Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка результатов

Расчет фармакокинетических параметров проводили при помощи некомпартментного анализа в расширении PKSolver для Excel и ПО Phoenix WinNonlin v.8.3. Статистическая обработка полученных результатов проводилась в программном обеспечении Jamovi версии 0.9 (https://www.jamovi.org/).

Результаты и обсуждение

Исследование фармакокинетики ФТ у кроликов

Фармакокинетика ФТ у кроликов после внутривенного и перорального введения 40 мг/кг препарата показала, что абсолютная биодоступность составляет 68,5% и 51,5% для крахмальной и водной суспензии, соответственно. За 24 ч с калом и мочой выводится 31,0% и 0,062% введенной дозы после перорального введения 40 мг/кг ФТ кроликам, соответственно.

Исследование фармакокинетики ФТ у крыс

В ходе эксперимента было показано, что концентрация ФТ в крови крыс увеличивалась пропорционально вводимой дозе в диапазоне от 50 до 200 мг/кг после перорального введения. Также была показана линейность изменения параметра AUC_0-∞ от дозы. Концентрация ФТ в органах была значительно выше концентрации ФТ в крови крыс, при этом наблюдалась значительная гетерогенность. Тканевая доступность ФТ увеличивалась в ряду легкие – почки – селезенка – предстательная железа – мочевой пузырь – печень. Экскреция ФТ с калом крыс составила 45,1% введенной дозы за 24 ч.

Исследование фармакокинетики ФТ у здоровых добровольцев

После однократного приема 1800 мг период полувыведения ФТ составил 6,55 ч при AUC_0-∞ 21,6 нг/мл×ч. Прием суточной дозы 1800 мг позволил увеличить период полувыведения в 3,3 раза, а AUC_0-∞ – в 4,0 раза. При приеме суточной дозы 2400 мг наблюдалось увеличение периода полувыведения до 52,35 ч, а AUC_0-∞ до 120,30 нг/мл×ч. При этом линейность фармакокинетических параметров ФТ при увеличении суточной дозы не наблюдалась. Курсовой прием препарата показал, что фармакокинетика ФТ достигает стационарного состояния. Экскреция ФТ с мочой была незначительна и составила менее 1%. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость, никаких тяжелых побочных явлений зарегистрировано не было.

Межвидовая экстраполяция фармакокинетики ФТ

Несмотря на разницу в исследованных дозах и достигаемых концентрациях, не зависимые от дозы параметры фармакокинетики немного отличались между животными и человеком. Средние значения периода полувыведения после однократного перорального приема препарата составили 8,89 ч, 9,17 ч, 8,31 ч и 6,55 ч у мышей, крыс, кроликов и людей, соответственно. Второй максимум концентрации также наблюдался у всех организмов. Используя аллометрический подход, удалось точно предсказать параметры Cmax/AUC_0-t и Kel ФТ у человека. Метод Дедрика позволяет сравнить виды лабораторных животных между собой. По сравнению с кроликами и мышами, данные, полученные от крыс, наиболее приближены к значению периода полувыведения ФТ у человека.

Заключение

Проведено комплексное исследование фармакокинетики антивирулентного средства ФТ у кроликов, крыс и здоровых добровольцев. Фармакокинетика ФТ характеризуется умеренной биодоступностью, высокой степенью тканевого распределения, метаболизмом с образованием глюкуронида ФТ и преимущественным выведением с калом.