Введение
В 1956 г. Gauer, Henry сделали вывод, что рецепторы растяжения в левом предсердии играют важную роль в механизме, связывающем изменения объема активно циркулирующей крови с гомеостатическими реакциями почек: так, растяжение левого предсердия вызывало диурез и натрийурез [1, с. 85-90]. В 1963 году Jamieson и др. показали на основании данных, полученных с помощью электронной микроскопии, что в кардиомиоцитах предсердий, в основном юкстануклеарной области, богатой митохондриями, гранулами гликогена и шероховатым ЭПР, содержится большое количество везикул, ассоциированных с хорошо развитым аппаратом Гольджи, и обнаружили, что эти гранулы являются по своей природе секреторными [2]. Существовали и более ранние работы, в которых предсердные гранулы упоминались как жировые капли, маленькие митохондрии, плотные микросомы, микротельца и т. д., а впервые эти гранулы обнаружены в 1956 г. Kisch et al [3]. В кардиомиоцитах желудочков подобные гранулы не были выявлены. Также высказывались предположения, что эти гранулы играют роль в возбудимости пучков Гиса [4], которые позже оказались неверными. В 1981 году de Bold и др. продемонстрировали, что введение экстракта предсердий вызывало натрийурез, диурез, снижение артериального давления и повышение гематокрита [5, с. 89-94]. В 1983 г. из предсердий крыс выделили и очистили пептид, который назвали предсердным натрийуретическим фактором [6, с. 297-302], а через год ПНФ был выделен и из предсердий человека [7, с. 131-139].
В 1988 и 1990 годах из мозга свиней были выделены мозговой натрийуретический пептид (BNP) и натрийуретический пептид С типа (CNP) [8, с. 410-416; 9, с. 863-870]. Однако позже было доказано, что BNP экспрессируется в гораздо больших концентрациях в желудочках сердца животных и людей с застойной сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда, и по этой причине некоторые авторы расшифровывают BNP как натрийуретический пептид В-типа, а не мозговой натрийуретический пептид [10, с. 1402-1412; 11, с. 47-72]. Долгое время не получалось доказать, что CNP экспрессируется в сердце, но с помощью иммуноцитохимии, RT-PCR и радиоиммуноанализа было выявлено наличие CNP в сердце [12, с. 1713-1718]. В основном CNP экспрессируется фибробластами и эндотелиоцитами, а не миоцитами; стоит также отметить, что его концентрация в ЦНС в 100 раз выше, чем в предсердии [13]. В 1992 году из яда змеи Dendroaspis angusticeps (узкоголовая мамба) был выделен новый член семейства натрийуретических пептидов – DNP [14], а из желудочков костистых рыб – желудочковый натрийуретический пептид (VNP) [15, с. 317-320]. Позже DNP был обнаружен и в плазме человека. Стоит отметить, что кроме натрийуретических пептидов была показана экспрессия в сердце и других гормонов, таких как GDF-15 (growth differntiation factor 15), миостатин, адреномедуллин, кардиотрофин-1 и минералокортикоиды.
Натрийуретические пептиды
ANP, BNP и CNP содержат кольцевую структуру, состоящую из 17 аминокислотных остатков, образующуюся с помощью дисульфидной связи между двумя остатками цистеина. Кольцевая структура необходима для связывания с рецепторами. Эволюционный анализ свидетельствует о том, что ANP и BNP произошли от дупликации генов CNР [16]; у акул экспрессируется только CNP [17]. Среди млекопитающих ANP и CNP имеют высокую степень гомологии, когда как BNP – низкую. Все гены натрийуретических пептидов кодируют пре-про-пептиды, которые потом подвергаются пост-трансляционному процессингу. Nppa и Nppb, кодируют пре-про-пептиды ANP и BNP соответственно. У человека оба гена расположены на коротком плече 1 хромосомы (1р36.2). Nppc расположен на 2 хромосоме (2q24) и кодирует пре-про-пептид CNP [18, с. 349-362].
ANP
Пре-про ANP состоит из 151 аминокислоты и содержит сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот. Её отщепление приводит к образованию про-ANP длиной 126 аминокислот, именно эта форма и хранится в гранулах. Дальнейшее протеолитическое расщепление до биологически активного ANP происходит при секреции с помощью корина (трасмембранная сердечная сериновая протеаза). Мыши, нокаутные по гену корина, обладают повышенным артериальным давлением и в сердечной ткани не содержат детектируемых количеств ANP [11, с. 47-72]. Альтернативный процессинг про-ANP в почке приводит к образованию уродилатина, который увеличивает диурез и натрийурез и обладает сосудорасширяющим эффектом, снижает концентрацию ренина, альдостерона и ангиотензина II в плазме крови [19, с. 397-407]. Уродилатин не образуется ни в сердце, ни в других тканях, кроме почек [20, с. 947-977]. Он также деградируется через связывание с NPR-C, но более устойчив к действию неприлизина, чем ANP. Введение уродилатина увеличивает натрийурез более заметно, чем эквимолярные количества АНФ, что может быть объяснено более медленным клиренсом из-за устойчивости этого гормона к нейтральной эндопептидазе.
BNP
Отщепление 26-аминокислотной сигнальной последовательности из пре-про-BNP (длиной 134 аминокислоты) приводит к образованию про-BNP (длиной 108 аминокислот). Дальнейшее протеолитическое расщепление фурином, сериновой протеазой, приводит к образованию BNP-32 (основная форма хранения BNP в гранулах) и N-концевого BNP. В предсердиях BNP хранится в гранулах вместе с ANP. В желудочках его выделение транскрипционно регулируется (в основном с помощью GATA4) в ответ на растяжение стенки желудочков [21]. Большая часть BNP, содержащегося в плазме (60–80%), происходит из желудочков [18, с. 349-362]. При застойной сердечной недостаточности концентрации BNP повышаются в 200–300 раз, в желудочках появляются гранулы, характерные для предсердий, что свидетельствует об экспрессии программ фетальных генов, поскольку в постнатальном периоде в норме экспрессия BNP в желудочках резко снижена. [21].
CNP
Пре-про-CNP состоит из 126 аминокислот, в ходе его процессинга образуется про-CNP длиной 103 аминокислоты. Дальнейшее протеолитическое расщепление фурином приводит к образованию биологически активного CNP-22 и биологически неактивного CNP-53. Стоит отметить, что в CNP отсутствует карбокси-конец, присущий ANP и BNP, и следовательно, отсутствуют натрийуретические свойства [18, с. 349-362].
DNP и VNP
Конкретные детали синтеза DNP и VNP и точное расположение гена не найдены в результате поиска.
Однако стоит отметить, что эти пептиды более устойчивы к деградации человеческими протеазами, вследствие чего они стали прототипами для создания лекарств [22, с. 67-71]. Уровень DNP повышен у пациентов с сердечной недостаточностью, а внутривенные инфузии синтетического DNP, как известно, вызывают натрийурез и увеличивают содержание cGMP в моче в коронарной артерии собак и внутренних маммарных артериях человека [18, с. 349-362].
Рецепторы натрийуретических пептидов
У млекопитающих известны три типа рецепторов натрийуретических пептидов (NPR): NPR-A (также известен как GC-A), NPR-B (также GC-B) и NPR-C (также NPR3). ANP и BNP связываются в основном с NPR-A, CNP – c NPR-B. Гены для NPR-A расположены на хромосоме 1q21, для NPR-B - на хромосоме 9p21, а для NPR-C - на хромосоме 5p14. Нокаут гена NPR-A у мышей приводит к гипертрофии сердца, гипертензии, желудочковому фиброзу. Нокаут гена NPR-B у мышей приводит к выраженному сердечному фиброзу, дварфизму, женской стерильности, пониженному содержанию жировой массы; NPR-C – к гигантизму и гипотензии [11, с. 47-72].
NPR-A и NPR-B – трансмембранные рецепторы с очень похожей структурой, содержат 3 домена: вариабельный внеклеточный NP-связывающий домен, один трансмембранный домен и внутриклеточный домен, состоящий из более консервативного внутриклеточного домена гомологии киназы и каталитического гуанилатциклазного домена. В неактивном состоянии внутриклеточный домен гомологии киназы подавляет активность каталитического гуанилатциклазного домена. Фосфорилирование внутриклеточного домена гомологии киназы и связывание натрийуретического пептида подавляет репрессию и активирует гуанилатциклазный домен. Длительное воздействие лиганда приводит к десенситизации рецептора и его инактивации [11, с. 47-72]. В свою очередь, цГМФ активирует цГМФ-зависимые протеинкиназы (PKG), цГМФ регулируемые фосфодиэстеразы и каналы, регулируемые циклическими нуклеотидами (ЦН-каналы).
В отличие от NPR-A и NPR-B, NPR-C обладает коротким внутриклеточным доменом, что приводит к отсутствию гуанилатциклазной активности; NPR-C ингибирует выработку цАМФ [23, с. 68-70]. Связывание ANP и BNP с NPR-C приводит к интернализации пептидов и деградации их в лизосомах. В деградации натрийуретических пептидов принимают также участие почки и нейтральная эндопептидаза неприлизин (NEP). Благодаря более длительному периоду полураспада BNP проявляет более выраженное натрийуретическое и диуретическое действие. Стоит отметить и клиническую значимость неприлизина: для лечения пациентов с сердечной недостаточностью одобрен комбинированный препарат Entresto – ингибитор неприлизина (sacubitril) и АТ2-рецептора (valsartan) [24].
Функции натрийуретических пептидов
Тонус сосудов
Выделяясь из кардиомиоцитов предсердий, ANP и BNP связывается с NPR-A (ANP receptor 1) на мембране гладких миоцитов медии сосудов, и внутриклеточная концентрация цГМФ повышается. цГМФ активирует PKG I типа, которая вызывает понижение концентрации кальция путём:
- Фосфорилирования и активации кальций-активируемых калиевых каналов, что вызывает гиперполяризацию и закрытие потенциал-зависимых кальциевых каналов;
- Прямого ингибирования потенциал-зависимых кальциевых каналов;
- Стимулирования работы кальциевой АТФазы;
- Фосфорилирования фосфоламбана, что активирует Ca-АТФазу SERCA на ЭПР;
- Фосфорилирования киназы легких цепей миозина (MLCK), что приводит к снижению ее активности, то есть к уменьшению фосфорилирования легких цепей миозина;
- Фосфорилирования и ингибирования IP3-рецептора на ЭПР. Это способствует вазодилятации и уменьшению периферического сосудистого сопротивления.
CNP также является вазодилятатором и выделяется при повреждении сосудов. Кроме того, CNP также подавляет пролиферацию гладких мышц сосудов [25, с. 927-931], замедляет повреждение миокарда при ишемии-реперфузии [26], а также взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов [27]. Как предполагается, эта роль CNP требует сигнализации через NPR-C, а не NPR-B [11, с. 47-72].
Почки
ANP в изолированной почке увеличивает почечный кровоток, особенно если до этого сосуды были сужены, однако в целом организме под его действием почечный кровоток снижается из-за гипотензивного действия. ANP повышает скорость клубочковой фильтрации путем расширения приносящей артериолы; касаемо сужения выносящей артериолы, данные являются противоречивыми: Veldkamp et al не обнаружил сужения выносящей артериолы под действием ПНП, однако большая часть исследователей предполагают вазоконстрикторный эффект ПНП. Также ПНП повышает площадь поверхности фильтрации и, следовательно, коэффициент ультрафильтрации путем расслабления мезангиальных клеток, на поверхности которых присутствуют рецепторы к ПНП. ПНП усиливает натрийурез и диурез (ингибирует реабсорбцию натрия и воды) посредством влияния в основном на собирательные трубочки внутреннего медуллярного слоя. В ранних исследованиях было принято считать, что натрийурез опосредован исключительно повышением СКФ, однако позже было обнаружено, что ПНФ повышает натрийурез и при низких концентрациях, не влияющих на СКФ. В проксимальных канальцах ANP ингибирует целый ряд переносчиков натрия: NHE3 (натрий-водородный обменник), котранспортер Na/Pi типа IIa и Na+,K +-АТФазу, а также противодействует ангиотензин-стимулированной реабсорбции натрия. Кроме того, ANP может регулировать другие транспортеры, такие как переносчики органических катионов (OCT) и хлоридные каналы [28]. Проксимальный каналец в норме не играет существенной роли в модуляции натрийуреза и диуреза и вносит значительный вклад только при патологических состояниях.
В тонком колене петли Генле (как восходящем, так и нисходящем) транспорт натрия почти полностью пассивный и парацеллюлярный, поэтому этот сегмент не регулируется ПНП. В толстом колене петли Генле транспорт натрия является как трансцеллюлярным, так и парацеллюлярным. Трансцеллюлярный транспорт происходит с помощью двух каналов: NKCC2-транспортера, который закачивает внутрь 1 Na, 1 K, and 2 Cl, и NHE3 (натрий-водородный обменник). ПНФ ингибирует активность и экспрессию NKCC-2-транспортера и, по-видимому, не влияет на NHE3. Также ПНФ ингибирует транспорт хлорид-ионов.
Относительно немного исследований, изучающих влияние НП на дистальный извитой каналец, в котором была выделена мРНК NPR-A: ПНФ не влияет на продукцию цГМФ и базальный и индуцированный ангиотензином II транспорт бикарбоната [29, 30].
В собирательных трубочках коркового вещества ANP снижает степень фосфорилирования аквапорина-2, тем самым увеличивая диурез. В собирательных трубочках мозгового вещества эпителиальный натриевый канал, чувствительный к амилориду (ENaC), является основной мишенью действия ANP. Катионные каналы, регулируемые циклическими нуклеотидами (CNG), могут служить еще одной мишенью ANP.
Поскольку ANP имеет мощное натрийуретическое и диуретическое действие, это также снижает объём плазмы крови и следовательно АД. У ноукатных мышей по NPR-A ANP-зависимое снижение диуреза и натрийуреза не наблюдается. мРНК ANP и корина были найдены на всём протяжении нефрона (и собирательных трубочках), за исключением клубочка. Натрийуретическое действие BNP подобно действию ANP, однако влияние BNP в основном определяется его концентрацией [30], и, поскольку концентрация BNP в норме составляет всего 16% от концентрации ANP, значительного эффекта на натрийурез в физиологических условиях в норме BNP не оказывает. мРНК CNP была найдена в проксимальном извитом канальце, толстом сегменте петли Генле, дистальном извитом канальце и собирательных трубочках внутренного медуллярного слоя. CNP присутствует в моче человека на уровне, в сотни раз превышающем ANP и BNP. В моче содержится как зрелый CNP-22, так и его неактивный CNP-53, который отсутствует в плазме [31], что указывает на почечное происхождение CNP в моче. Экскреция CNP с мочой повышена у пациентов с сердечной недостаточностью. Стоит отметить и клиническое применение: так, аналог ANP, анаритид, улучшает диурез у пациентов с олигурической острой почечной недостаточностью и снижает потребность в диализе.
Проницаемость капилляров
В работах De Bold и др. было отмечено, что внутривенная инъекция экстракта предсердий крыс приводила к повышению гематокрита [5, с. 89-94]. Внутривенная инфузия синтетического ANP вызывает немедленное повышение гематокрита и уменьшение внутрисосудистого объема крови, а также сопровождается выходом альбумина и других макромолекул из микрососудистого русла. Эндотелиально-ограниченная делеция NPR-A вызывает артериальную гипертензию гиперволемического типа. Изначально предполагалось, что влияние NPs на циркулирующий объем крови связано исключительно с натрий- и диуретическим действием гормонов, однако было показано, что такое влияние наблюдается после нефрэктомии и спленэктомии, что свидетельствует о том, что регуляция циркулирующего объема крови опосредована изменением проницаемости эндотелия [32; 33; 34, с. 465- 472].
Влияние натрийуретических пептидов на проницаемость эндотелия не является однозначным. Так, в некоторых исследованиях сообщалось, что ANP стимулирует проницаемость эндотелиальных клеток, тогда как в других сообщалось, что пептид ослабляет дисфункцию эндотелиального барьера, спровоцированную воспалительными агентами, такими как тромбин или гистамин [35]. Капилляры кожи и скелетных мышц, по сравнению с другими тканями, наиболее «чувствительны» к увеличению проницаемости альбумина под действием ANP. Эффект ANP на повышение проницаемости эндотелия сравнительно мягкий и гораздо менее выражен, чем у гистамина и брадикинина. Имеются данные, что ANP ингибирует острое повышение проницаемости эндотелия, индуцированное активными формами кислорода, эндотоксином и тромбином [36, с. 919-927]. ANP изменяет проницаемость, скорее всего, влияя как на трансцеллюлярный, так и на парацеллюлярный пути транспорта, и опосредуется следующими механизмами.
- цГМФ стимулирует PDE-2 и тем самым снижает внутриклеточные уровни цАМФ. В свою очередь, цАМФ регулирует стабильность межклеточных соединений посредством пути Epac/Rap/Rac/Pak-1.
- цГМФ может активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу I (cGKI) и впоследствии фосфорилировать стимулируемый сосудорасширяющими средствами фосфопротеин (VASP), белок, связанный с местами фокальной адгезии и адгезионными соединениями.
Однако функциональная значимость этих моделей не была продемонстрирована в экспериментах in vivo. Было также показано значение трансцеллюлярного везикулярного пути, опосредованного кавеолами [37, с. 141-151]. Кроме того, гликокаликс также влияет на проницаемость эндотелия. Так, в препарате изолированного сердца внутрикоронарная инфузия ANP вызывала заметное отторжение капиллярного эндотелиального гликокаликса и увеличение экстравазации коронарной жидкости.
Проницаемость кровеносных капилляров лёгких, по сравнению с капиллярами системного русла, изменяется совершенно противоположным способом. Клинические исследования подтверждают терапевтическую значимость этих экспериментальных наблюдений: внутривенная инфузия ANP улучшает газообмен в легких во время ИВЛ и ингибирует образование отека легких. Стоит отметить, что лёгкие также могут быть источником ANP. Влияние BNP на проницаемость эндотелия пока не до конца понятно, однако у мышей с дефицитом BNP не развивается гиперволемическая гипертензия, следовательно, BNP менее важен, чем ANP, для поддержания внутрисосудистого объема и гомеостаза артериального давления [35].
Ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
ПНП ингибирует высвобождение ренина, который является ключевым ферментом РААС, и подавляет выработку альдостерона, гормона, который регулирует баланс натрия и воды, что позволяет точно регулировать объем и давление в организме. Биологические действия ПНП по вазорелаксации, диурезу и натрийурезу, подавлению выработки альдостерона, АДГ и жажде противоположны действиям ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эта тесная связь еще более усиливается за счет комплементарной локализации их рецепторов в головном мозге, надпочечниках, сосудистой системе и почках [38]. У собак внутрипочечная инфузия ANP заметно подавляет скорость секреции ренина. Для ингибирования цАМФ-стимулированной секреции ренина требуется PKGII: Мыши, лишенные PKGII, но не PKGI, имеют более высокую экспрессию ренина, чем их сородичи дикого типа. При рождении у NPR-A-нулевых мышей уровень ренина и ангиотензина II в почках был повышен, однако у взрослых самцов почечный и системный уровни ренина снижены, в то время как активность ренина надпочечников и уровень альдостерона остаются повышенными, что позволяет предположить, что снижение почечного и системного уровней ренина является компенсаторным механизмом в ответ на повышение артериального давления. В механизме ПНП-зависимого снижения уровня альдостерона может быть задействована PDE2, цГМФ-активируемая фосфодиэстераза: ANP связывается с NPR-A, вызывая внутриклеточное повышение цГМФ и активацию PDE2. Активированная PDE2 затем разрушает цАМФ – основной фактор, определяющий синтез альдостерона.
Центральная нервная система
ANP, CNP и их рецепторы экспрессируются в головном мозге, однако мРНК BNP не была выделена, что свидетельствует о том, что BNP попадает в головной мозг из других тканей. Наиболее часто встречается CNP и его рецептор NPR-B; главным источником натрийуретических пептидов в головном мозге является гипоталамус. Наличие натрийуретических пептидов и их рецепторов послужило основанием предполагать, что NPs могут влиять на нейрональные пути, регулирующие артериальное давление, однако данные являются противоречивыми. Так, интрацеребровентрикулярная (i.c.v.) инъекция ANP в концентрации, в 10 раз превышающей физиологическую, приводила к снижению артериального давления, однако в другом исследовании было показано, что только CNP снижает артериальное давление.
Стоит также отметить антагонистическое действие ангиотензина II и ПНП на центральную нервную систему. Aнгиотензин II стимулирует жажду, солевой аппетит, выделение вазопрессина, а также оказывает стимулирующее действие на центральные сердечно-сосудистые центры. ПНП подавляет спонтанную жажду и жажду, стимулированную ангиотензинорным кровотечением. ANP также подавляет секрецию вазопрессина, а также оказывает комплексное центральное сердечно-сосудистое действие [39].
Было показано, что натрийуретические пептиды участвуют в защите нейронов от повреждения: так, острый эпизод распространяющейся корковой депрессии вызывает повышение содержания ANP в коре головного мозга крыс. Повышенное количество ANP-иммунореактивных астроцитов и других глиальных клеток было найдено в белом веществе, окружающем очаги ишемии в головном мозге крыс. Внутривенное введение ANP вызывает уменьшение отека мозга крыс. Натрийуретические пептиды играют роль в поведенческих реакциях через модуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и влияют на уровень тревожности и формирование зависимостей. У пациентов с тревожными расстройствами наблюдались низкие уровни ANP; напротив, высокие уровни ANP были ассоциированы с менее тревожным поведением крыс. Экспериментально вызванные панические атаки сопровождались повышением уровня ANP в плазме крови. В отличие от ANP и BNP, обладающих анксиолитическим эффектом, CNP усиливает секрецию кортизола и обладает анксиогенным эффектом [39].
Иммунная система
Натрийуретические пептиды и их рецепторы найдены во многих иммунных клетках, включая макрофаги, дендритные клетки и Т-лимфоциты; наиболее изучена их роль в макрофагах и дендритных клетках. Широко известно противовоспалительное действие предсердного натрийуретического гормона; ANP оказывает противовоспалительное действие, снижая выработку провоспалительных цитокинов (TNF- и IL-12) и повышая выработку IL-10 [potter]; интересно, что не влияет на секрецию противовоспалительных цитокинов IL10 и антагониста рецептора IL1 (IL1ra) [40, с. 68-70]. Было показано, что ANP ингибирует индуцированную липополисахаридами (LPS) экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в макрофагах, снижает активацию NF-kappaB, секрецию фактора некроза опухоли альфа (TNF-α).
ANP увеличивает миграцию нейтрофилов in vitro. Чрезмерная инфильтрация нейтрофилов после ишемии может привести к дальнейшему повреждению тканей, что придает блокированию ANP-сигнализации после ишемии кардиопротекторную функцию. Известна роль ANP в развитии аллергической астмы, что позволяет предположить, что сигнальный путь ANP/NPRA может быть потенциальной терапевтической мишенью при аллергической астме [41, 42]; более того, имеются данные о повышении продукции ПНП в периферической крови у астматиков в период обострения по сравнению с больными в период ремиссии и здоровыми [43, 44]. Предполагается, что ANP может играть роль в патогенезе астмы посредством изменений в транспортировке воды и ионов через эпителий дыхательных путей и влияет на накопление жидкости в легких. ПНП оказывает бронхолитическое действие на пациентов с астмой: Инфузия или ингаляция ANP стимулирует бронходилатацию у нормальных и астматических пациентов [45]. У мышей, нокаутированных по NPR-A, также наблюдается снижение накопления эозинофилов в легких после аллергического воздействия овальбумина, что также позволяет предположить, что сигнализация ANP может играть определенную роль в развитии астмы.
Метаболизм липидов
Было обнаружено, что ANP/BNP оказывает значительное влияние на жировой метаболизм: способствуют липолизу триглицеридов, потемнению жировой ткани, что также приводит к повышению чувствительности к инсулину. Стимуляция липолиза ANP имитируется 8-бром-цГМФ и не зависит от PDE3B, основного фермента, участвующего в деградации цАМФ в адипоците, что позволяет свидетельствовать о том, что ANP-стимулированный липолиз вовлекает цГМФ, но не цАМФ.
ANP оказывает мощный липолитический эффект посредством цГМФ-зависимой протеинкиназы (cGK)-I, опосредованной стимуляцией AMФ-активируемой протеинкиназы (AMPK); стоит также отметить, что ANP повышает уровень адипонектина, оказывающего регулирующее воздействие на метаболизм глюкозы и липидов. У женщин, страдающих ожирением, при низкокалорийной диете усиливается ANP- и изопротеренол-зависимый липолиз, однако эффекты ANP не связаны с ожирением у молодых мужчин. Воздействие холода вызывает повышение уровней ANP/BNP, что также подтверждает идею о том, что NP индуцируют активацию термогенной программы жировой ткани в ответ на холод [46, 47].
Опорно-двигательный аппарат и рост костей
CNP как регулятор роста костей впервые был упомянут в 1995 году [48]: было показано увеличение резорбции кости в стимулированных 1,25-дигидроксивитамином D3 культурах костного мозга мышей Эти результаты показывают, что CNP является мощным активатором активности остеокластов и может быть новым локальным регулятором ремоделирования кости. CNP посредством связывания с NPR-B стимулирует выработку цГМФ в клетках, в результате чего активируется PKGII, что приводит к повышению содержания внеклеточного матрикса (коллагена II, агрекана) и минерализации кости; активация рецептора NPR-B также ингибирует сигнальный путь MEK/ERK, останавливая деградацию хряща [49]. Инактивирующие мутации в генах, кодирующих CNP [50] или NPR-B [51, 52], вызывают карликовость, тогда как сверхфизиологические уровни (трансгенных мышей со сверхэкспрессией натрийуретического пептида B-типа (BNP) или у мышей, лишенных рецептора клиренса натрийуретического пептида) вызывают избыточный рост скелета. На мышиной модели воспалительного артрита было показано, что сверхэкспрессия CNP может уменьшить повреждение хряща, предотвратить задержку эндохондрального роста и снизить степень выраженности артрита [53, с. 78-89].
Заключение
Таким образом, в настоящем обзоре были рассмотрены значение и функции натрийуретических пептидов. Данная тема очень актуальна, поскольку признано значение этих молекул в диагностике и лечении ряда заболеваний.
